Первые удары по испанским морским коммуникациям и колониям в Карибском регионе нанесла Франция, которая всю первую половину XVI века воевала с Испанией из-за итальянских земель. В годы правления Франциска I (1515—1547) французские корсары, не довольствуясь нападениями на испанские суда в европейских водах, осуществили целый ряд дерзких нападений на испанцев в Вест-Индии. Испанской казне пришлось потратить немалые деньги на защиту испанских владений в Карибском регионе. Была организована система береговой охраны и начато строительство фортов и оборонительных стен на островах и материке. Запретив в 1526 году своим судам в одиночку пересекать Атлантику, испанские власти в 1537 году окончательно перешли на систему конвоев — так называемых «серебряных флотов», которые состояли из нескольких десятков торговых судов, охраняемых военными галеонами. Королевский декрет от 18 октября 1564 года обязывал ежегодно отправлять в Вест-Индию два «серебряных флота»: флот Новой Испании, поддерживавший связь с Мексикой, и «галеоны Тьерра-Фирме» («Континентальные галеоны»), следовавшие в Картахену (порт в Новой Гранаде) и к Панамскому перешейку (изначально — в гавань Номбре-де-Дьос, а с конца XVI века — в Пуэрто-Бельо).
Когда реформационные идеи Лютера и Кальвина распространились в приморских городах Франции (в основном среди бюргерства и какой-то части дворянства), многие заморские предприятия французов стали проходить под лозунгами борьбы протестантизма с католицизмом. Но религиозные мотивы в конечном счете были приспособлены к экономическим и политическим интересам, остававшимся главными движителями французской заморской экспансии.
Изучив секретные карты Атлантики и Вест-Индии, захваченные на испанских судах, французские корсары в 1536—1538 годах ограбили испанские гавани на Кубе, Эспаньоле (Гаити), Пуэрто-Рико и в Гондурасе. В 1539 году они разорили Гавану, а в 1540 году опустошили гавани на побережье острова Пуэрто-Рико. Между 1541 и 1546 годами французы ограбили остров Кюрасао, затем подвергли грабежу города Маракайбо, Кубагуа, Санта-Марта и Картахену в Южной Америке, а также разорили ранчерию (жемчужную ферму) в Рио-де-ла-Аче (совр. Риоача в Колумбии) и несколько поселений на Больших Антильских островах.
Последний всплеск активности французских корсаров в Вест-Индии пришелся на 1552—1559 годы. Весной 1553 года 10 французских кораблей под командованием капитана Франсуа Леклерка (известного под кличкой Деревянная Нога) разграбили испанские гавани на островах Пуэрто-Рико и Эспаньола, а летом напали на Канарские острова. Год спустя капитан Жак де Сор, получивший каперское свидетельство от самого короля Генриха II (1547—1559), разорил Сантьяго-де-Кубу, после чего в июле 1555 года ограбил и сжег Гавану.