В Восточном Средиземноморье наиболее опасным противником Османской империи являлась Венеция. Пытаясь поддерживать мир с опасным соседом Венеция неоднократно заключала мирные договоры с Портой и давала обязательства не вступать в антиосманские союзы. Тем не менее, адриатическая республика финансово поддерживала антитурецкие предприятия других европейских держав и даже сама участвовала в семи войнах с султанской империей за период 1464–1718 гг. В их ходе Венеция постепенно утратила почти все свои главные владения – побережье Пелопоннеса (1540), острова Кипр (1570) и Крит (1669). С 1520-х гг., когда интересы испанской монархии в Северной Африке пришли в непосредственное столкновение с турецкими, в борьбу с Османской империей во всем средиземноморском бассейне активно включилась Испания – военные действия развернулись на море и на североафриканском берегу.
Венециано-турецкая война 1570–1573 гг. стала первым крупномасштабным столкновением между Европой и Османской империей. По инициативе папы Пия V была создана «Святая лига», участниками которой стали Венеция, Испания, большинство итальянских государств и Мальтийский орден. Результаты войны оказались неудачными для союзников – захваченный турками Кипр остался за ними, а испанцы окончательно потеряли Тунис, который признал вассальную зависимость от султана. Но в ее ходе была одержана знаменитая победа испано-венецианской флотилии под командованием побочного брата испанского короля Филиппа II Хуана Австрийского над османским флотом в Коринфском заливе близ местечка Лепанто (7 октября 1571 г.). Часть кораблей турецкого флота, фактически представлявшего собой все морские силы султана, была уничтожена, другая – взята в плен. Эта победа положила начало закату морского могущества Османской империи, расширение которой в Средиземноморье отныне осуществлялось только за счет островных владений слабеющей Венеции.
Новый натиск османов в Дунайско-Карпатском регионе, главным объектом которого стало Венгерское королевство, начался в 1521 г. захватом Белграда. В битве у Мохача (1526) венгеро-чешское войско потерпело сокрушительное поражение: погибли король Лайош II Ягеллон, весь цвет венгерской аристократии, высшие светские и духовные чины. Не встречая сопротивления, Сулейман I во главе своей армии прошел до столицы королевства Буды, подвергнув страну страшному разорению. Лишь надвигавшаяся зима вынудила турок покинуть Венгрию. Враждующие феодальные группировки выдвинули на венгерский престол сразу двух претендентов – трансильванского воеводу Яноша Запольяна и австрийского эрцгерцога Фердинанда, незадолго до этого избранного королем Чехии. Последующие полтора десятилетия соперничества и войн между Фердинандом Габсбургом и Яношем Запольяном, который обратился за помощью к султану, привели к новым вторжениям в Венгрию турецких войск, походу последних на Вену и ее осаде в 1529 г. Когда в 1541 г. пала Буда, Венгрия перестала существовать как единое государство и распалась на три части: узкой полосой с запада на северо-восток тянулись территории, попавшие под власть Габсбургов (земли Хорватии, Словонии, Западной Венгрии, Словакии) и сохранившие название и статус Венгерского королевства; центральная и южная часть Венгрии вошла в состав Османской Империи; на востоке Венгрии сложилось Трансильванское княжество, оказавшееся в двойной зависимости – оно стало вассалом Порты, в то же время ее князья признавали главенство над собой венгерского короля, т. е. австрийских Габсбургов.