Стремление Франции укрепить свое влияние в Италии было вызвано надеждой приобрести привилегированное положение на итальянском денежном рынке, а также обеспечить выгодные условия для торговой политики на Востоке. Предпринимать же широкие колониальные акции, подобно Португалии и Испании, у Франции в то время не было ни средств, ни возможностей. Начать завоевание было решено с Неаполитанского королевства и тем самым реализовать старинные притязания французской короны на «Анжуйское наследство». Предлогом для интервенции стала смерть короля Неаполя Ферранте I. Чтобы обеспечить нейтралитет потенциальных противников, Карл VIII отказался в пользу Испании от притязаний на Руссильон (пиренейская область, выходящая к Средиземному морю), а Максимилиану Габсбургу уступил Артуа и Франш-Конте (1493).
Однако уже весной 1495 г., когда сложилась широкая антифранцузская коалиция, обнаружилась вся поверхность дипломатической подготовки войны, равно как и авантюризм самого военного похода. В коалицию, кроме Венеции и Папской области, считавшихся еще недавно союзниками Франции, вошли Испания и Империя. Карлу VIII пришлось отказаться от продолжения военных действий. Его преемник Людовик XII Валуа-Орлеан первоначально оказался более удачливым. В 1500 г. Людовику XII окончательно удалось подчинить себе Геную, всю Ломбардию с Миланом – важнейшим стратегическим центром Северной Италии, откуда открывался путь в центральные районы полуострова, – а также договориться с Фердинандом Арагонским о разделе Неаполитанского королевства. На следующий год французские и испанские войска вторглись в Южную Италию и покончили с самостоятельностью Неаполя. Начавшиеся между ними столкновения из-за спорных территорий переросли в войну. В 1504 г. французы были полностью вытеснены с юга Апеннинского полуострова, а Испания, объединив Сицилию с южной частью континентальной Италии в Королевство обеих Сицилий, включило это государственное объединение в свой состав. Важным итогом военных действий 1499–1504 гг. явились и успехи Венеции, которой удалось захватить целый ряд городов и местностей на Апеннинском побережье Адриатического моря и в Ломбардии. Но претензии Венеции на гегемонию среди итальянских государств восстановили против республики всех ее соседей.
В следующий период Итальянских войн (1508–1517) основной ареной военных действий стала Северная Италия. Образовавшуюся антивенецианскую коалицию сменила антифранцузская «Священная лига». Душой последней стал папа Юлий II, выдвинувший лозунг освобождения Италии от чужеземцев («Изгоним варваров!»), хотя фактически основную военную силу Лиги составляли также иностранные войска – испанцы и швейцарцы. Преследуя свои собственные цели, итальянские правители лавировали между Францией и Испанией, заключали сепаратные соглашения друг с другом. Этот период, полный драматических событий, не привел к каким-либо крупным территориально-политическим изменениям. Франция сохранила свои завоевания в Северной Италии. Ей удалось вернуть Турне (старинный французский анклав в Фландрии), потерянный во время войны с Англией (1512–1514). Англия же, не имея ни собственных планов в Италии, ни торговых интересов в Средиземноморье, примкнула к «Священной лиге» с целью приобретения новых опорных центров в северо-западной части континентальной Европы. Испания, присоединив к своим владениям на юге Апеннин важные торговые порты Апулии и добившись признания Франции на захват ею Наварры (1513), больше участия в Итальянских войнах не принимала. Венеция лишилась всех захваченных ранее областей. После сокрушительного поражения швейцарцев от франко-венецианских сил в битве при Мариньяно (1515) в Ломбардии Швейцарская конфедерация как государство в Итальянские войны уже не вмешивалось; между Францией и всеми швейцарскими кантонами, кроме Цюриха, был подписан договор о союзе (1521), позже не раз возобновлявшийся и действовавший до конца XVIII в. Камбрейский мирный договор 1517 г. между Францией, Испанией и Империей привел к временному умиротворению на основе взаимного признания фактических границ.