Структура моноаминового транспортера семейства SLC6, как недавно пояснялось, имеет связывающие участки не только для моноаминов, но также и для двух ионов натрия (Рисунок 2-2А). Кроме того, эти транспортеры могут существовать как димеры, или две копии, работая совместно, но способ, с помощью которого они сотрудничают, еще недостаточно понятен и не показан на рисунках. Есть и другие участки на этом транспортере - они охарактеризованны нечетко - для препаратов, таких как антидепрессанты, которые связываются с транспортером и ингибируют обратный захват моноаминов, но не связываться с участком субстрата и не транспортируются в нейрон (таким образом, они являются аллостерическими, что означает “другой участок”).
В отсутствие натрия существует низкая аффинность моноаминового транспортера для его субстрата и, таким образом, не происходит связывания ни натрия, ни моноаминов. Пример этого показан для серотонинового транспортера SERT на Рисунке 2-2A, где некоторые из транспортных “вагонов” имеют плоские шины, что указывает на отсутствие связывания натрия, а также отсутствие связывания серотонина с его участком связывания, поскольку транспортер имеет низкое сродство к серотонину при отсутствии натрия. Аллостерический участок связывания антидепрессанта также пуст (переднее сиденье на Рисунке 2-2A). Однако в присутствии натриевых ионов, шины “накачиваются” связыванием натрия и серотонин может также связываться с его субстратом на SERT. Подготовлена основа для транспорта серотонина обратно в серотонинергический нейрон, наряду с котранспортом натрия и хлора вниз по градиенту, так же в нейрон и контрперенос калия из нейрона (Рисунок 2-2А). Но если препарат связывается с тормозным аллостерическим сайтом на SERT, это уменьшает сродство серотонинового транспортера SERT для субстрата - серотонина и таким образом предотвращается связывание серотонина.
Почему это имеет значение? Блокировка пресинаптического моноаминового транспортера оказывает огромное влияние на нейропередачу при любом синапсе, который использует этот нейротрансмиттер. Нормальный повторный захват нейротрансмиттера пресинаптическим транспортером на Рисунке 2-2A следит за уровнем этого нейротрансмиттера, предотвращая его накопление в синапсе. Обычно, в процессе высвобождения из пресинаптического нейрона, нейротрансмиттеры располагают временем лишь для краткого танца на их синаптических рецепторах, и вечеринка быстро заканчивается, потому, что моноамины возвращаются в пресинаптический нейрон с помощью своих транспортеров (Рисунок 2-2А). Если кто-то хочет улучшить синаптическую активность этих нейротрансмиттеров или восстановить их редуцированную синаптическую активность, это может быть достигнуто путем блокировки этих транспортеров. Несмотря на то, что это может показаться, на первый взгляд, не очень убедительным, факт заключается в том, что изменение химической нейротрансмиссии - а именно усиление синаптического действия моноаминов, как полагают, лежит в основе клинических эффектов всех агентов, блокирующих транспортеры моноаминов, включая, наиболее известные антидепрессанты и стимуляторы. В частности, многие антидепрессанты усиливают серотониновую, норадреналиновую или обе передачи, из-за действий на SERT и/или NET. Некоторые антидепрессанты действуют на DAT, как и стимуляторы. Кроме того, напомним, что многие антидепрессанты, которые блокируют моноаминовые транспортеры, также являются эффективными анксиолитиками, уменьшают нейропатическую боль и имеют другие важные терапевтические воздействия. Таким образом, может показаться неожиданным что препараты, блокирующие моноаминовые транспортеры, являются одними из наиболее часто назначаемых психотропных препаратов. Фактически, около трети выписываемых в настоящее время основных психотропных препаратов действуют путем нацеливания на один или несколько из трех моноаминовых транспортеров.