Воздействие L-ДОФА не сразу нормализует движения у пар-кинсоников: для синтеза и накопления достаточного количества медиатора требуется время. Начальный эффект проявляется через неделю, а максимальный — через месяц после начала приёма препарата. Однако исходная причина заболевания — апоптоз дофаминергических нейронов чёрной субстанции. Эта причина леводопой не устраняется, число таких нервных клеток в этой структуре продолжает уменьшаться. Избыток «сырья», образующийся вследствие активации синтеза дофамина леводопой, не покрывает недостачи «продукта» из-за неуклонного уменьшения числа таких нейронов (уменьшения числа «фабрик», производящих дофамин). Исходное облегчение нарушений постепенно снижается. После каждого следующего приёма L-ДОФА эффект укорачивается, так как нейроны чёрной субстанции продолжают дегенерировать. Больным-паркин-соникам приходится лечиться в течение всей оставшейся жизни, и, тем не менее, через 5 лет лечения у 50% больных уже нет шансов на реальное улучшение.
Более эффективной должна быть имитация эффекта дофамина при воздействии на постсинаптические Б>2-рецепторы, которые сами по себе не исчезают, как иннервирующие их нейроны, а дегенерируют через какое-то время из-за неиспользования. К препаратам, действующим на эти постсинаптические рецепторы, относится по-лусинтетическое производное алкалоида спорыньи бромокриптин (парлодел).
Поскольку времени для синтеза вещества, воздействующего на дофаминовые рецепторы базальных ядер, не требуется, эффект после приёма бромокриптина наступает быстрее. Побочные эффекты у этого лекарства те же «дофаминергические», что и у леводопы, — тошнота, рвота, гипотензия, дискинезия и психические расстройства. Обычно бромокриптин применяют в комбинации с L-ДОФА.
Усилить дофаминергические влияния можно не только активировав синтез медиатора, но и подавив его разрушение и продлив, таким образом, действие. Моноамины разрушаются ферментом моноами-ноксидазой (МАО), а непосредственно дофамин — одним из её видов МАО-Б. Поэтому усиливать дофаминергические влияния, оказывая противопаркинсоническое действие, будут ингибиторы МАО-Б. К таким препаратам относится селегилин (депренил, юмекс).
Этот препарат, сохраняя синтезированный дофамин, потенцирует эффект L-ДОФА. Без леводопы это лекарство практически не применяют. Усиление эффекта обуславливается также подавлением обратного захвата медиатора, выброшенного из пресинаптиче-ского окончания, образовавшимися метаболитами (амфетамином, метамфетамином). Возможно, что эффект препарата хотя бы отчасти связан с его нейропротективным действием, обнаруженным в экспериментах, когда повреждающее действие ишемии и некоторых токсинов на фоне действия селегилина ослаблялось. Предполагают, что это может быть связано с активацией фактора роста нервов и вследствие этого хотя бы частичной регенерацией дофаминергиче-ских нейронов чёрной субстанции. Побочные эффекты у селегилина те же, что и у L-ДОФА.