В 1310 г. флот родосских рыцарей разгромил у острова Аморгоса, находившегося в 150 километрах от Родоса, турецкую флотилию нового Османского - государства, образованного в 1299 г. Осман-беем и Орхан-беем. Через восемь лет флот иоаннитов повторил свой успех, выиграв у острова Хиос свое очередное морское сражение у турецкого флота, состоявшего из восьмидесяти судов. Еще через год, в 1320 г., турецкий десант на 80-ти кораблях попытался высадиться на Родосе, но на подходе к острову 30 кораблей родосских рыцарей разгромили и рассеяли турок.
6 сентября 1332 г. Византия, Венеция и родосские рыцари подписали договор о совместной борьбе с турками, рвавшимися на запад. В сентябре 1344 г. флот родосских рыцарей участвовал во взятии объединенным флотом союзников сильной крепости Смирны, принадлежавшей турецкому эмиру Умур-паше. В 1334 г. к договору присоединились Кипр, Франция и Папская область, но дальше дело не пошло - в декабре 1344 г. альянс распался. Флот иоаннитов же в 1347 г. разгромил при острове Имроз турецкий флот из 100 судов, а в 1360 г. был образован новый союз родосских рыцарей с Венецией и Кипром против турок.
В 1365 г. иоанниты принимали участие в локальном крестовом походе кипрского короля Пьера де Лузиньяна против Египта - 10 октября их флот участвовал в разгроме египетского флота и во взятии города Александрии. Иоанниты многократно участвовали в набегах на города Леванта, Малой Азии и Египта, постоянно усиливая свою военную мощь.
В 1386 г. Орден иоаннитов купил за 20.000 флоринов Ахейское княжество на Пелопонесском полуострове, но вынужден был покинуть его в 1405 г.
В декабре 1402 г. войска самаркандского эмира Тимура захватили Смирну, практически уничтожив город. Это было опасное соседство. Через год, в 1403 г., родосскими рыцарями был подписан договор с мамелюкским Египтом, направленный против Тимура. В это же время иоанниты восстановили в Иерусалиме свой госпиталь. Мир с Египтом продолжался почти 20 лет. В 1424 и 1425 гг. флот египетского султана атаковал Кипр, и, в конце концов, в 1426 г. остров был захвачен. А в 1440 г. мамелюки появились уже у самого Родоса.
Борьба с мамелюкским Египтом
В 1440 г. 18 галер египетского султана Якмака аз-Захира атаковали Родос. Рыцари отбросили египтян.
"Султан под видом, что будто бы Родос в древние времена зависел от Египта, положил твердое намерение напасть на оной, для чего вооружив флот, состоящий из восемнадцати галер и под командой египетского адмирала, послал его для завоевания Родоса. Адмирал начал войну сию нападением на принадлежащий Ордену остров Шатору, которым и овладел. А затем обратился к Родосу, куда и прибыл 25 сентября 1440 г. Кавалеры, возбуждаемые примером Великого Магистра, вооружась, сопротивлялись высадке неверных. Маршал же Ордена, командовавший флотом, вышел из гавани, и хотя орденский флот был гораздо в меньшем количестве, нежели неприятельский, но маршал решился вступить в сражение с неверными, кои принуждены были отступить. Маршал, приблизившись к неверным, сразился с ними. Сражение сие продолжалось целый день, пока ночная темнота принудила всех разделиться. Победоносные кавалеры, потеряв не более 70 человек, возвратились в Родос, неверных же потеря простиралась до 700 человек" [91].