Уже восемь дней шла флотилия через Атлантику, как вдруг на моряков напала жуткая хворь – тропическая лихорадка, или, как ее называли, «Желтый Джек». Болезнь, которую, видимо, подцепили во время остановки в Сантьягу, унесла двести человек.
Когда на восемнадцатый день плавания корабли пристали к острову Доминика, островитяне встретили их радушно, угощали хлебом и табаком, который по их словам, хорошо помогает при лихорадке. И действительно, то ли от табака, то ли от хорошей, свежей пищи болезнь прекратилась, и настроение снова стало бодрым.
Дрейк объявил, что намерен напасть на Эспаньолу – самый богатый остров в Вест-Индии – и захватить его столицу Санто-Доминго.
Город этот и в самом деле был прекрасен и богат. Дома из мрамора, роскошный собор, где, кстати сказать, тогда находилась гробница Колумба. Но и защищен город был хорошо. Сторожевые башни на подходе к нему, мощные укрепления и артиллерия, наконец, на холме – крепость.
Поначалу Дрейк думал, что возьмет город, он даже начал было операцию по захвату, но скоро убедился, что этот орешек ему не по зубам. И хотя частью города он все же завладел, гарнизон, и особенно крепость, продолжали сопротивление. Тогда Дрейк вступил в переговоры и потребовал денежной контрибуции. А пока, ожидая ответа, сжигал квартал за кварталом. Наконец, не дождавшись ответа и поняв, что испанцы ничего не заплатят, он предпочел ретироваться. Все, что удалось захватить, это лишь двадцать пять тысяч дукатов. Не считая продовольствия и более двухсот крепостных пушек.
Оставив город, Дрейк решил попытать счастья в другом месте. Он направился к Картахене – городу на берегу Карибского моря (в современной Колумбии), основанному в 1533 году. Дрейк не знал, что губернатор был предупрежден о его приближении и успел подготовиться к обороне, вооружить жителей – испанцев, индейцев и негров. Но это не помогло – на третий день город был захвачен. Дрейк начал переговоры о денежной контрибуции. Сошлись на сумме в 110 тысяч дукатов. После чего Дрейк ушел из Картахены и направился к берегам Флориды.
Пощипав испанцев и здесь, он задумал посетить первое английское поселение в Америке, созданное год назад другим знаменитым «королевским» пиратом Уолтером Рэли. Место, где находилась эта колония, назвали Виргинией. Дрейк застал колонистов в очень трудном положении: их преследовали болезни, недоедание, постоянные стычки с индейцами. Такой жизни они предпочли возвращение на родину. 28 июля 1586 года Дрейк вошел в гавань Плимута. Закончилось еще одно его плавание.