После неудачи под Невелем Курбский назначается воеводой в Юрьев (Дерпт). Иван IV не упрекает своего командующего за поражение, не ставит ему в вину измену, но Андрей Михайлович чувствует, что тучи сгущаются над его головой. Ранее его на службу звал польский король Сигизмунд-Август, обещая хороший прием и безбедную жизнь. Теперь Курбский всерьез задумался над этим предложением, и 30 апреля 1564 года он тайно бежал в город Вольмар. Вместе с ним ушли к Сигизмунду-Августу приверженцы и слуги Курбского. Польский король принял их очень благожелательно, наградил Курбского поместьями в пожизненное владение, а через год утвердил за ними право наследственной собственности.
Узнав о бегстве Курбского, Иван IV обрушил свой гнев на его родственников, оставшихся в России. Тяжелая участь постигла близких Андрея Михайловича, и как он сам пишет впоследствии, царь «матерь ми и жену и отрочка единого сына моего, в заточении затворенных, троскою поморил, братию мою, единоколенных княжат Ярославских, различными смертьми поморил, имения мои и их разграбил». Дабы оправдать свои действия относительно его родственников, Андрей Михайлович был обвинен в измене царю, в желании лично править в Ярославле и в заговоре с целью отравления жены царя Анастасии. (Понятно, что два последних обвинения были надуманны.)
На службе у короля Сигизмунда-Августа Курбский быстро стал занимать высокие посты. Через полгода он уже воюет против России. С литовцами он ходил к Великим Лукам, защищал Волынь от татар, а в 1576 году, командуя большим отрядом в составе войск Стефана Батория, бился с московскими полками под Полоцком.
Жил Курбский в основном в Миляновичах, находящихся в двадцати верстах от Ковеля, управляя землями через доверенных лиц из числа людей, прибывших с ним в Польшу. Он не только воевал, но и отдавал много времени научным занятиям, постигая труды по богословию, астрономии, философии и математике, изучал латинский и греческий языки. В историю русской публицистики вошла переписка беглого князя Курбского со своим бывшим государем Иваном IV. Первое письмо царю от князя в 1564 году доставил верный слуга Курбского Василий Шибанов, который в России был подвергнут пыткам и казнен. В посланиях Курбский возмущается несправедливыми гонениями и казнями людей, служивших царю верой и правдой. В ответных посланиях царь отстаивает свое неограниченное право по своему разумению казнить или миловать любого подданного. Заканчивается переписка в 1579 году. И переписка, и памфлет «История о великом князе Московском», и другие произведения Курбского, написанные хорошим литературным языком, содержат много ценных сведений о времени царствования Ивана IV.