Когда по восшествии на престол Генриха III протестантам были сделаны некоторые уступки, Гиз в 1576 году выступил ярым защитником «истинной веры». Прикрываясь преданностью католической вере, Генрих Гиз строил далеко идущие планы – овладение французской короной. Именно к этому времени относится составленное для Гизов генеалогическое древо, где их род возводился практически к Карлу Великому и не уступал по знатности происхождения королевскому. По всей стране Гиз вербует своих союзников, создавая тайные общества защитников католицизма. Центром обществ, опутавших всю Францию, был Париж, в котором находился центральный комитет организации, получившей название Священной лиги. Генрих Гиз рассчитывал, что при помощи Лиги ему будет легче прийти к власти. Гизов поддерживал и римский папа, с которым велась постоянная переписка. Один из курьеров Гиза скончался по пути в Рим, и при нем были обнаружены письма для папы, из которых король Генрих III и узнал о существовании Лиги. Понимая, какую опасность представляла Лига для него лично, он сам вступил в нее и именным указом одобрил ее существование и встал во главе Священной лиги. После этого для Гиза Лига потеряла всякий смысл, и он великодушно предоставил королю заниматься борьбой с гугенотами, а сам занялся созданием нового союза. Затем началась новая междоусобная война, закончившаяся в 1580 году неблагоприятным для протестантов Перигорским миром.
Слабость короля побудила герцога возобновить Лигу в надежде проложить себе дорогу к престолу. Смерть герцога Алансонского в 1584 году, последнего брата Генриха III, открывала Гизу прямой путь к короне, так как с кончиной бездетного короля род Валуа должен был прекратиться. Ближайшими наследниками были король Наваррский Генрих и принц Конде, но они были протестантами, и герцог Гиз, пользуясь этим обстоятельством, употребил все силы, чтобы их, как еретиков, удалить от наследования престола Франции. Он вступил в союз с Филиппом II Испанским и с папой и наводнил в 1585 году города южной и восточной Франции войсками своей партии. Король был вынужден заключить договор, по которому во Франции, кроме католического, не должно быть терпимо никакое другое вероисповедание. Это дало повод к так называемой войне трех Генрихов. В этой войне Генрих Наваррский возглавлял гугенотов, а Генрих Гиз – католиков.
В Париже вместо прежнего центрального комитета Лиги был учрежден Совет шестнадцати, в который кроме Генриха Гиза вошли и его братья – Карл, кардинал Лотарингский и Людовик, герцог Майенский. В планы Совета входило свержение короля Генриха III и заточение его в монастырь, а на место короля Франции была выдвинута единственная кандидатура – Генриха Гиза. Несколько раз заговорщики были готовы осуществить свой замысел, но каждый раз король узнавал о нем благодаря доносам одного из членов Совета шестнадцати Николя Пулена и был готов к обороне. Положение короля с каждым разом становилось все более шатким. Его распоряжения не выполнялись, приказы игнорировались. Так, в сентябре 1587 года был дан приказ для ареста приходских священников, являвшихся сторонниками Гиза и проводивших за него агитацию в своих приходах. Когда же по приказу короля солдаты пришли их арестовывать, прихожане с оружием в руках выступили на их защиту, и королю пришлось дать всем священникам прощение. В другой раз король приказал сестре Гизов госпоже Монпансье покинуть Париж в 24 часа, но она и не подумала этого делать, продолжая появляться открыто как в городе, так и на приемах.