В том же 1587 году произошел ряд сражений между войсками Гиза и короля Наваррского. Последнему удалось одержать победу над католиками в битве при Кутре, и Генрих Гиз направил все силы на борьбу с немецкими наемниками, прибывшими на помощь гугенотам. Окончательно разгромить их ему удалось в сражении при Оно (4 ноября 1587 года), после которого лишь небольшая часть немецких наемников смогла спастись бегством. За эту победу герцогу Гизу папа прислал в награду священный меч, и его специальным решением король Наваррский и принц Конде были лишены права на французскую корону.
В дальнейшем Гиз стал просить короля Генриха III о решительных действиях против гугенотов, вплоть до их полного истребления. Король на это не соглашался и даже запретил герцогу приезжать в Париж.
Все время король проводил в Лувре, окруженный телохранителями. Весной 1588 года он получил от Генриха Гиза очень любезное письмо с просьбой о разрешении приехать в Париж. Король снова отказал Гизу в его просьбе, но, несмотря на это, Генрих Гиз прибыл в Париж в мае 1588 года и был восторженно встречен горожанами. Обстановка в столице накалялась, и король отдал приказ подтянуть к Парижу все войска, расположенные в окрестностях. Екатерина Медичи взяла на себя роль примирительницы сына с Генрихом Гизом, а при личной встрече последний уверял короля в своей верности. Но это не разрядило обстановку. Вошедшие в столицу войска народ встретил оружием и камнями, а на улицах быстро устраивались завалы. День 12 мая вошел в историю Франции как день баррикад. Для усмирения волнений Гиз предложил королю свою помощь, на которую тот был вынужден согласиться.
Герцога Гиза парижане встречали ликованием, мятеж вскоре прекратился. Но Генрих III на следующий день выехал из столицы в Шартр. Затем под давлением Гиза был обнародован очень неблагоприятный эдикт для протестантов, а Гиз получил титул коннетабля Франции. Для упрочения такого положения дел в Блуа были созваны генеральные штаты, и теперь Гиз достиг полного могущества, но нерешительность герцога помешала ему сделать последний шаг к заветной короне. Все это побуждало короля Генриха III покончить с ненавистным временщиком.
Начальник королевской гасконской стражи Лоньяк принял на себя исполнение решения короля. Находясь в Блуа, герцог Гиз был предупрежден Маргаритой Наваррской о готовящемся на него покушении, но он был уверен, что его популярность в народе и высокое положение при дворе гарантируют ему полную безопасность. Утром 23 декабря 1588 года он отправился на королевский совет и в приемной короля подвергся нападению королевской стражи. Он скончался на месте от множественных ран, нанесенных ему мечами и кинжалами. Его брат, кардинал Лотарингский, был убит на следующий день.