В конце 1706 года, после возвращения из Астрахани, где он руководил подавлением стрелецкого восстания, Шереметев вновь оказался в действующей армии. К этому времени он был пожалован графским титулом. Это было незадолго до вторжения шведских войск в Россию, и теперь фельдмаршал вновь оказался на главном направлении. Под его непосредственным руководством сейчас было 57, 5 тысячи человек – главные силы русской армии. Ей противостояло 25-тысячное войско во главе с самим Карлом XII.
В августе 1707 года шведское войско покинуло Саксонию и вторглось в пределы России. Несмотря на то что шведский король мечтал о генеральном сражении, Петр I не дал Карлу XII такой возможности и начал отступление с целью постепенного изматывания войск противника.
В начале марта 1708 года в местечке Бешенковичи состоялся военный совет, который обсудил план предстоящей войны с Карлом XII. Предложенный Меншиковым план кампании, Борис Петрович подверг критике. В свою очередь, он предложил иной план. Суть его сводилась к тому, чтобы отходить с боями, разрушать коммуникации противника, изнурять его силы, а потом дать шведам решительное сражение на своей территории.
Шереметев разделял идеи Меншикова об оборонительной стратегии, но резко выступал против разделения русской армии, как того требовал план Меншикова, поскольку считал, что в подобном случае войскам невозможно будет поддержать друг друга в случае опасности. Споры переросли в конфликт между главнокомандующим и командующим кавалерией. Шереметев был даже готов отказаться от своего поста, если из армии не будет отставлен Меншиков. И все же на военном совете победило мнение царского фаворита. Петр, в целом разделяя взгляды Шереметева, оставил Меншикова на прежней должности.
14 июня Карл XII перешел Березину южнее Борисова. Этого Меншиков, сосредоточивший свою кавалерию у самого городка, никак не ожидал. После поражения в Головчинском сражении русские войска отошли к Днепру.
Вскоре в армию прибыл Петр I. Новая ситуация заставила его внести коррективы в планы кампании. Царь узнал, что на соединение с войсками Карла XII из Риги движется корпус Левенгаупта, сопровождающий огромный обоз с продовольствием и боеприпасами. Военный совет решил выделить из главной армии особый корпус (корволант) во главе с самим Петром I и направить его против Левенгаупта. Шереметеву же с остальным войском предписывалось продолжать отступление.
28 сентября корпус Левенгаупта был разгромлен у деревни Лесной. После разгрома корпуса Левенгаупта Карл XII повернул свои войска на Украину, куда звал его гетман Мазепа.