Но Помпей не отправился в Испанию, а под предлогом заботы о столице остался в Риме. Еще более обострились отношения между триумвирами в 54 году до н э., когда при помощи подкупа в консулы были проведены два оптимата. В том же году умерла при родах жена Помпея Юлия, и родственные связи Помпея и Цезаря были тем самым разорваны. А в Сирии вскоре погибает Красс.
Воспользовавшись беспорядками, возникшими в Риме в 52 году до н э. из-за убийства Клодия, Помпей выставил свою кандидатуру на диктаторскую власть и был назначен единоличным консулом. Ему удалось провести законы о подкупах, о буйствах и о праве наместничества в провинции лишь по истечении 5-летнего срока со времени сложения магистратуры.
Отношения Помпея и Цезаря все более обострялись. В 52 году до н э. Помпей женился на дочери Квинта Цецилия Метелла Корнелии – вдове погибшего в войне с парфянами Публия (сына Красса), и тем самым он окончательно связал себя с сенатской партией. Помпей в поисках поддержки против усиливающейся власти Цезаря стремился сблизиться с сенатом и даже допустил, чтобы на 51 год до н э. в консулы были избраны два представителя сената.
Когда в 50 году до н э. Цезарь потребовал для себя консульства, то встретил резкие возражения Помпея, сославшегося на закон, запрещавший соединять магистратуру с промагистратурой. Помпей предложил Цезарю сложить с себя управление Галлией и распустить свои легионы. В ответ на это подкупленный Цезарем оптимат Курион предложил Помпею распустить свои войска и отказаться от наместничества в Испании. Помпей уклонился от определенного ответа, и тогда Курион вынес этот вопрос на рассмотрение всего сената и встретил поддержку. Решение сената также было поддержано и населением Рима. Оптиматы и Помпей решили пойти на крайний шаг и объявили войну Цезарю. Помпей получил полномочия производить набор войска.
Такие чрезвычайные меры были в резком противоречии с осторожным поведением Цезаря, который в начале 49 года до н э. прислал Помпею письмо с предложением сохранить мир. Однако письмо Цезаря было резко отвергнуто, Цезарю было предложено к определенному сроку распустить свое войско под угрозой, что в противном случае с ним поступят как с врагом отечества. В это же время Помпей был назначен главнокомандующим всеми сухопутными и морскими силами республики с неограниченной военной властью и правом свободного распоряжения казной. Вызов был принят, и Цезарь перешел Рубикон.
Поскольку Помпей окончательно перешел на сторону сената, он стал не столько предводителем оптиматов, сколько их наемным полководцем. Все это замедляло его военные приготовления, в то время как Цезарь быстро двигался к Риму с 5 тысячами пехоты и 300 всадниками. Получив известие о приближении войска Цезаря, Помпей отошел с войском в Луцерию, а затем в Брундизий, откуда переправился в Диррахий. Под его командованием теперь находилось 11 легионов, 5 тысяч конницы и флот из 500 кораблей. После завоевания вотчины Помпея – Испании войска Цезаря зимой 49/48 года до н э. стали переправляться в Грецию. Часть его войска успела переправиться, но легат Помпея Бибул сжег корабли, в то время как сам Помпей оттеснил войска Цезаря в Диррахий. Все это вынудило Цезаря удалиться в Фессалию, куда следом за ним отправился и Помпей. Если бы Помпей действовал по собственному плану, то, вероятно, он смог бы повернуть кампанию в свою пользу, однако оптиматы нетерпеливо толкали его на решительные шаги, и по их настоянию в августе 48 года до н э. Помпей был вынужден вступить в битву с Цезарем при Фарсале. Несмотря на значительный перевес войск Помпея над легионами Цезаря сражение было проиграно. Помпей сразу пал духом и, бросив остатки своего войска, отправился на восток, чтобы там искать себе помощь.