В мае на берегах реки Граник произошло первое серьёзное сражение с войсками персов, которыми командовали известный полководец Мемнон Родосский и несколько царских полководцев — сатрапов. Вражеская армия состояла из 20000 персидской конницы и большого числа наёмных пеших греческих воинов. По другим источникам, 35-тысячной македонской армии противостояло 40-тысячное неприятельское войско.
Вероятнее всего, персы имели заметное численное преимущество. Особенно оно выражалось в количестве конницы. Македонский царь на глазах врага решительно перешёл Граник и первым атаковал противника. Сперва он без особого труда разбил и рассеял лёгкую персидскую конницу, а затем уничтожил фалангу греческих пехотинцев-наёмников, из которых в живых осталось меньше двух тысяч человек, взятых в плен. Победители потеряли меньше сотни воинов, побеждённые — до 20 тысяч человек.
В битве на реке Граник Александр Македонский лично возглавлял тяжеловооружённую македонскую конницу и нередко оказывался в самой гуще сражения. Но его выручали то телохранители, бившиеся рядом, то личная храбрость и воинское искусство. Именно личное мужество, помноженное на полководческое искусство, принесло Александру Великому небывалую популярность среди македонских солдат.
Пленных греков македоняне объявили изменниками, заковали и отправили в Македонию на каторжные работы. Убитых похоронили с воинскими почестями на поле боя, где был насыпан большой могильный курган. Родители и дети погибших в битве на реке Граник царских воинов были освобождены от поземельных налогов, всех личных государственных повинностей и имущественных взносов в казну. Александр Македонский приказал отлить медные статуи героев Граникской победы и установить их в одном из самых почитаемых храмов у себя на родине.
После этой блестящей победы большинство малоазиатских городов с преимущественно эллинским населением открыло крепостные ворота завоевателю, в том числе и Сарды. Только славившиеся своей независимостью города Милет и Галикарнас оказали упорное вооружённое сопротивление, однако отразить натиск македонских войск они не могли. В конце 334 — начале 333 годов до н.э. Александр покорил области Карию, Ликию, Памфилию и Фригию (в ней он взял сильную персидскую крепость Гордион), летом 333 года до н.э. — Каппадокию и направился в Киликию. Однако опасная болезнь царя-полководца приостановила это победное шествие македонской армии.
Едва поправившись, Александр через киликийские горные проходы двинулся в Сирию. Персидский царь Дарий III Кодоман, вместо того чтобы ждать противника на сирийских равнинах, двинулся во главе огромной армии ему навстречу и перерезал коммуникации противника. Близ города Исса (современный Искендерун, бывший город Александретта) в северной Сирии состоялось одно из крупнейших сражений в истории Древнего мира. Персидское войско превосходило силы Александра Македонского примерно в три раза, а по некоторым оценкам, даже в десять раз. Обычно в источниках указывается цифра в 120 тысяч человек, из них 30 тысяч греческих наёмников. Поэтому царь Дарий и его военачальники не сомневались в полной и быстрой победе.