В начале 331 года до н.э. Александр Македонский совершил во главе небольшого войска поход через знойную Ливийскую пустыню к храму Зевса Аммона, примерно в 300 километрах западнее города Мемфиса. Жрецы этого особо почитаемого древними египтянами храма посвятили его в ходе торжественной церемонии, по обычаю древних фараонов, в «сына Аммона» («сына Солнца»).
Весной 331 года до н.э. Александр Македонский, получив значительные подкрепления от царского наместника в Элладе Антипатра, вновь пошёл войной на Дария, который уже успел собрать большое войско в Ассирии. Македонская армия пересекла реки Тигр и Евфрат, и при Гавгамеле, недалеко от города Арбелы и развалин Ниневии, 1 октября этого же года противники сошлись в битве. У царя Дария теперь было мало надежд на успех в войне. Несмотря на значительный перевес персидского войска в численности и абсолютный — в коннице, полководец Александр, благодаря искусной тактике ведения наступательного боя, вновь одержал блестящую победу.
На сей раз он вёл в сражение армию численностью в 47 тысяч человек. Армия Дария III Кодомана вновь превосходила македонцев в 3-4 раза. Александр, находившийся со своей тяжёлой кавалерией «товарищей» на правом фланге македонской боевой позиции, пробил брешь между левым флангом и центром персов и затем атаковал их центр. После упорного сопротивления, несмотря на то, что левый фланг македонян испытывал сильное давление противника, персы отступили. В считанные минуты их огромная армия превратилась в толпы неуправляемых вооружённых людей. Дарий III бежал в числе первых, а за ним в полном беспорядке побежало все его войско, неся огромные потери. По некоторым данным, они исчислялись в 50 тысяч человек. Победители недосчитались всего 500 человек.
С поля сражения македонская армия двинулась на город Вавилон, который сдался без боя, хотя и имел мощные крепостные стены. Вскоре победители захватили персидскую столицу Персеполис и огромную царскую сокровищницу. Блестяще одержанная победа при Гавгамеле сделала Александра Македонского властелином Азии — теперь Персидская держава лежала у его ног.
К концу 330 года до н.э. царь Македонии подчинил себе всю Малую Азию и Персию, достигнув цели, поставленной его отцом. Меньше чем за пять лет Александр создал величайшую для того времени империю. На завоёванных территориях правила местная знать. Только военные и финансовые дела поручались грекам и македонцам. В этих вопросах царь Александр доверял исключительно своим людям из числа эллинов.
В следующие три года Александр Македонский совершил военные походы на территорию нынешнего Афганистана, Среднюю Азию и Северную Индию. После этого он окончательно покончил с Персидской державой, царь-беглец которой, Дарий III Кодоман, был убит собственными сатрапами. Великий завоеватель осудил подобный поступок подданных персидского владыки, поскольку желал видеть Дария своим почётным пленником. Затем последовало завоевание областей Гиркании, Арии, Дрангианы, Арахозии, Бактрии и Согдианы.