В двух последних странах завоеватели встретили сильное сопротивление местных жителей и правителей. Бактрийские и согдианские феодалы со своими воинами укрывались в хорошо укреплённых замках, штурм которых был сопряжён с большими потерями. Македонское войско перешло даже реку Яксарт и вторглось в страну кочевников-скифов. Покорив себе окончательно многолюдную и богатую Согдиану, Александр женился на Роксане, дочери бактрийского князя Оксиарта, который особенно доблестно сражался против него, стремясь таким путём укрепить своё господство в Средней Азии.
Знакомство с образом жизни персидской знати наложило отпечаток на великого завоевателя. Плутарх писал: «Александр стал носить одежду персидских царей и диадему, что не было принято раньше у македонских царей… Желая подражать персам в распущенности нравов не менее, чем в одежде, он отобрал среди множества царских наложниц самых красивых и знатных по происхождению и проводил с ними ночи поочерёдно… во всём лагере стали возмущаться тем, что Александр оказался таким выродком по сравнению с отцом своим Филиппом, что даже отрёкся от своей родины… Александр начал свирепствовать по отношению к своим не как царь, а как враг».
Кроме внешних врагов у Александра теперь появилось немало противников среди македонской аристократии, хотя своими завоеваниями он очень обогатил её. Уже осенью 330 года до н.э. в Профтасии в области Дрангиане был открыт крупный заговор, в котором оказался замешанным предводитель македонской аристократии Филота. Он был казнён по решению суда и настоянию других военачальников. Отец Филоты, полководец Парменион, был убит без суда и какого-либо доказательства вины из-за возросшей подозрительности Александра.
В 328 году до н.э. Александр в припадке гнева и опьянённый вином заколол во время пира военачальника Клита, который спас ему жизнь в сражении при Гранике. В начале 327 года до н.э. в Бактрии раскрыли заговор знатных македонян, которые все были казнены. Такой же заговор привёл к гибели философа Каллисфена, родственника Аристотеля. Этот последний карающий поступок великого завоевателя был труднообъясним, поскольку его современникам было хорошо известно, насколько высоко почитал ученик своего мудрого учителя.
Окончательно подчинив себе Бактрию, Александр Македонский весной 327 года до н.э. предпринял поход в Северную Индию. Его армия в 120 тысяч человек состояла в основном из войск покорённых земель. Перейдя реку Гидасп, он вступил в сражение с армией царя Пора, включавшей в себя 30 тысяч пеших воинов, 200 боевых слонов и 300 боевых колесниц.