Четыре года пребывания в Венеции многому научили Доменико. Занятия с Гаспарини, общение с прославленным педагогом и теоретиком, падре Бенедетто Марчелло, знакомство с Генделем позволили ему набраться опыта и смело смотреть в будущее. Вернувшись затем в Рим, он получил возможность испытать себя в необычном, возможно, первом в истории исполнительском конкурсе. Кардинал Оттобино устроил соревнование между Генделем и Скарлатти. Сначала друзья-соперники играли на клавесине, и многие ценители отдали предпочтение итальянцу, но затем настала очередь показать свое мастерство на органе, и тут Скарлатти первым признал превосходство соперника. Это, впрочем, не нарушило связывавших их дружеских уз.
Затем Скарлатти перебирается в Рим. Вскоре по приезде в «вечный город» он появился в «академии» Оттобони, где сблизился с Генделем, и эта дружба сохранилась на долгие годы.
Репутация Скарлатти-младшего позволила ему получить хорошее место, став руководителем капеллы польской королевы Марии Казимиры, жившей тогда в Риме. На сцене ее домашнего театра были поставлены его оперы, прозвучала и оратория, но большого резонанса они, судя по всему, не получили. Тем не менее карьера музыканта развивалась успешно. В 1713 году он стал ассистентом престарелого руководителя ватиканской капеллы Баи, а на следующий год тот умер, и Скарлатти возглавил капеллу, оставаясь во главе ее пять лет. Одновременно он исполнял и не слишком хлопотные обязанности капельмейстера португальского посольства при святой столице. Постепенно имя его становится известным пределами Апеннинского полуострова. Одна из опер композитора — «Нарцисс» — ставится даже в лондонском театре «Хеймаркет» в 1720 году.
В 1719 или 1720 году (точно неизвестно) в жизни композитора происходит событие, круто переменившее его судьбу: он переезжает в Лиссабон, куда его пригласили, чтобы возглавить капеллу португальского короля и одновременно давать уроки музыки принцессе Марии Барбаре. Позднее, в 1746 году, его воспитанница стала испанской королевой и переехала в Мадрид, взяв с собой и Доменико Скарлатти, получившего почетную должность «маэстро ди камара». Здесь он и провел свои последние годы. По имеющимся сведениям, покинув родину, композитор возвращался туда лишь дважды — в 1724 году, чтобы повидаться с больным отцом, и через четыре года, чтобы сыграть свадьбу с Марией Каталиной Джентиле.
В Испании слава Скарлатти достигла апогея. Там он написал большую часть тех произведений, которые навсегда обессмертили его имя, — фортепианных (клавирных) сонат. Здесь он приобрел и талантливых учеников, воспринявших его принципы, и создал свою школу, к которой принадлежали выдающиеся музыканты, в том числе высокоодаренный испанец Антонио Солер.