В 62 году Нерон навлек на себя всеобщую ненависть расправой со своей первой женой добродетельной Октавией, дочерью Клавдия и Мессалины. Октавия, пользовавшаяся большой любовью народа, была обвинена в прелюбодеянии, выслана из Рима и убита. Эти события послужили сюжетом для сохранившейся до наших дней трагедии «Октавия», сочинение которой приписывается Сенеке. Женой Нерона стала соперница Октавии Поппея Сабина, у которой, по меткой характеристике Тацита, «было все, кроме честной души». Красивая, развратная, жестокая и лицемерная, она была под стать Нерону, который безумно ее любил. Правление Нерона стало приобретать черты, характерные для режима Калигулы.
Процессы об оскорблении величия возобновились. В сенате разбиралось дело претора Антистия Вета, обвиненного в написании стихов против принцепса. Сторонники Нерона требовали казни, но большинство сенаторов по инициативе Тразеи Пета высказались за изгнание, и принцепс не решился отменить это решение. Почти в это же время был осужден Фабриций Вейентон, обвиненный в аналогичных выпадах против видных сенаторов и продаже должностей и привилегий. По инициативе принцепса Вейентон был изгнан из Италии.
В 63 году у Нерона и Поппеи родилась дочь. Это был первый ребенок принцепса, и событие было отмечено молебствиями и играми. Весь сенат отправился в Анций поздравлять императора. Через 4 месяца ребенок умер и был обожествлен.
Поворот наметился достаточно четко, и с 64 года Нерон вступил в конфликт вначале с верхами, а затем и с обществом в целом. В начале 64 года он устроил крупное театральное представление в Неаполе, где выступал в качестве актера. Оттуда принцепс выехал в Беневент и собирался поехать в Грецию и Египет, однако по неизвестным причинам отложил поездку и вернулся в Анций.
В июле 64 года произошло роковое для принцепса событие. В ночь с 18 на 19 июля в Риме начался сильный пожар, который длился 6 дней, а затем через 3 дня возобновился. Из 14 регионов города 4 были уничтожены целиком, и только 3 оказались нетронутыми стихией. Остальные регионы были сильно повреждены. Нерон, прибыв в Рим из Анция, начал энергичную борьбу с пожаром. Буквально сразу же после того, как пожар был потушен, началась грандиозная реставрация, которая проводилась с явным учетом дефектов противопожарной организации. Кварталы стали более изолированными, улицы — широкими, высота домов была ограничена, дворы старались не застраивать. Улучшились противопожарная безопасность и система выброса мусора. В новом городе стало больше каменных построек.