Казалось, и здесь все предвещало легкую победу. Правда, в Северной Африке развернулось мощное антивизантийское движение, подавление которого потребовало значительных сил и средств. И все-таки в 540 году Велисарий вступил в столицу готов Равенну. Остготский король был отправлен в Константинополь, византийская столица отмечала новый триумф. Почти вся Италия оказалась под властью Византии. Казалось, что сопротивление остготов сломлено окончательно. Однако, воспользовавшись тем, что силы Византии были отвлечены на Западе, и разорвав «вечный мир», против нее неожиданно выступила Персия. Ее царь Хосров с огромной армией вторгся в восточные провинции, овладел столицей римско-византийского Востока — Антиохией и вышел к Средиземному морю. Третий по значению и численности населения город империи был разрушен, а его жители частично перебиты, частично уведены в Иран. В 541 году состоялось новое вторжение в Месопотамию, шла упорная борьба на Кавказе. Началась изнурительная война, в ходе которой было существенно подорвано благополучие богатейших восточных провинций. Велисария пришлось спешно перебросить на Восток.
Воспользовавшись ослаблением византийцев, остатки разгромленных остготов сплотились вокруг нового короля Тотилы, оказавшегося способным полководцем и умным политиком. Тотила завоевал своей политикой симпатии и поддержку рядовых италийцев. За короткое время ему удалось изгнать византийцев с большей части территории Италии. В дополнение ко всем трудностям, которые переживала Византия в 542 году, с Востока пришла страшная эпидемия чумы, обходившая стороной Средиземное море по крайней мере на протяжении четырех столетий. В столице империи она унесла не менее сорока процентов ее населения. Пострадало множество городов и областей. Византия была надолго обессилена экономически.
Императору приходилось экономить на всем, в том числе и на зрелищах (расходы на них были ограничены, сокращены их масштабы). Зрелища стали проводиться реже, был отменен, как и многое другое, консулат, связанный с большими расходами на них. Перелом наступил где-то в середине 40-х годов, когда было достигнуто перемирие с Персией. В Италии продолжалась затяжная война, в ходе которой как Рим, так и многие области неоднократно переходили из рук в руки. Прокопий писал, что «вся Италия страдала от самого жестокого обращения и ее обитателям оставалось только переносить насилия и умирать, так как они были лишены самого необходимого». С начала 40-х годов усилились и вторжения гуннов, славян и протоболгар на Балканах, вынуждавшие Юстиниана принимать срочные меры по укреплению границы. Их вторжения становились все более опустошительными.