У Плифона были и другие противники: Феодор Газа и Георгий Трапезундский. Спор между греками обострился еще до того, как они отправились на Собор, а в общем собрании представителей двух церквей во Флоренции он дошел до крайнего ожесточения. Православные, и не думая согласно противостоять католикам, обрушивали друг на друга теории Платона и Аристотеля, как будто именно эти языческие философы были авторитетами, на которых стояла христианская вера.
Ярость этих дебатов можно сравнить с политическими баталиями нашего времени, когда в идеологическом противостоянии люди становятся беспощадными. Во Флоренции противники загнали Плифона в угол, но он нашел поддержку в лице епископа Никейского Иоанна Виссариона, вскоре ставшего кардиналом Римской церкви. Тот утверждал, что объяснение происхождения мира и образа творения по Платону и Аристотелю можно согласовать.
Но мало кто из его восточных клириков мог принять такое согласование. Ведь Аристотель исходил из положения, что природой не движет никакое трансцендентное вмешательство: она приведена в движение первым толчком, после чего движется в первоначально заданном направлении. Это положение, согласно которому Бог ставится вне тварного мира, было развито средневековыми богословами Альбертом Великим и Фомой Ливийским. В этом случае божье создание ответственно, оно может быть судимо и осуждено Богом.
Платон, надолго забытые произведения которого в то время прочли заново, в противоположность Аристотелю учил, что Дух всегда присутствует в природе и через множество посредников действует ради установленной им самим цели. Плифон, главным образом под влиянием Плотина и других александрийских философов II века н. э., подхватил эту теорию и сделал из нее выводы. Он учил, что у мира есть сокровенный смысл, частично приоткрытый в эзотерических сочинениях Гермеса Трисмегиста и Дионисия Ареопагита. Законы природы, как их представлял себе Аристотель, можно изменить путем воздействия духа и благих духовных сил.
Эта философия, в которой отношения человеческого и божеского трактовались не в свете страха и чувства греха, как в традиционном христианстве, а в свете свободы и любви, вдохновила Козимо и окружавших его коммерсантов и ученых. Плифон убедил Медичи, что новые идеи следует не просто принять, а осмыслять в ученых беседах. Так родилась идея воскресить Платонову "академию" — неформальное собрание, в котором непринужденно дискутировали о коренных вопросах бытия. Но сам Гемист Плифон был отозван в Пелопоннес и не смог исполнить свой замысел. Вскоре он превратился в объект преследований со стороны Геннадия, который стал константинопольским патриархом и объявил Плифона еретиком. После его смерти в 1451 году некоторые его сочинения, а именно те, где развивалось неоязыческое учение, сожгли.