По словам поэта и государственного деятеля И. И. Дмитриева, генерал-прокурор Лопухин был более опытен и сведущ в делах, нежели его предшественник А. Б. Куракин. Он «скоро понимал всякое дело, но никаким с участием не занимался». «Не предполагаю, — писал И. И. Дмитриев, — чтобы он хотел сделать кого несчастным, но равно и того, чтобы он решился стоять за правду».
Стремительное возвышение Лопухина оказалось кратковременным. 7 июля 1799 года он был отправлен в отставку и до начала царствования Александра I никаких должностей более не занимал.
Молодой император повелел ему присутствовать в своем Совете (преобразованном из Совета при высочайшем дворе), а в день коронации подарил богатую табакерку с собственным портретом. 8 октября 1803 года П. В. Лопухин стал министром юстиции и генерал-прокурором. Эту должность он занимал более шести лет. Одновременно он возглавил и комиссию составления законов, на которую Александр I возлагал большие надежды. Работа комиссии пошла особенно плодотворно, когда должность товарища министра исполнял М. М. Сперанский.
Отношения Лопухина как генерал-прокурора с Сенаторами складывались непросто. С некоторыми из них у него происходили острые стычки. Особенно донимал его один Сенатор — дальний родственник Иван Владимирович Лопухин, чаще других выступавший с особыми мнениями по решаемым делам.
П. В. Лопухин старался по мере своих возможностей поддерживать местный прокурорский надзор, заступаясь за губернских прокуроров, когда губернаторы уж очень откровенно прибирали их к рукам. Так, по его предложению в 1805 году Сенат направил на места разъяснение о том, что губернаторы не имеют права давать предписания прокурорам, как непосредственно подчиняющимся только генерал-прокурору.
С 1 января 1810 года начал работу новый Государственный совет. Должность председателя департамента гражданских и духовных дел в нем занял князь П. В. Лопухин. В 1812 году он возглавил департамент законов, а с 1816 года стал председателем Государственного совета и Комитета министров. В 1814 году Петр Васильевич получил чин действительного тайного советника 1-го класса, что соответствовало воинскому чину генерал-фельдмаршала (за все время существования Российской империи этот чин носили чуть более 10 человек). В 1826 году Лопухин, по указанию императора, председательствовал в Верховном уголовном суде, рассматривавшим дело о декабрьском восстании 1825 года.
2 ноября 1826 года князь Лопухин обратился к императору Николаю I с просьбой об отставке. «В службу вступил я в царствование блаженные памяти государыни Елизаветы Петровны 1760 г., марта 5-го дня, и прослужил оную как в военном, так и в гражданском звании со всем усердием верноподданного, — писал он. — Усилившаяся глухота, слабость зрения, преклонность лет моих и расстроенное здоровье делают меня ныне совершенно неспособным к службе и лишают возможности продолжать оную с желаемым усердием. Почему, припадая к священным стопам Вашего императорского величества, осмеливаюсь всеподданнейше просить о всемилостивейшем увольнении меня от всех дел, дабы я мог остаток дней моих провести в тиши и спокойствии, моля Всевышнего о ниспослании Вам, Всемилостивейший Государь, и всей Императорской фамилии, долголетнего здравия и благоденствия». Однако император Николай I не принял отставки, и П. В. Лопухин оставался на высоких постах до конца своей жизни.