Помимо авиастроения Хьюз интересовался авиаперевозками. Он купил контрольный пакет акций международного авиаперевозчика Transcontinental and Western Air (TWA) и превратил эту авиакомпанию в одну из крупнейших в Америке. Но страсть к перфекционизму повредила Хьюзу и тут: сначала он никак не мог придумать, какие именно самолеты он хочет приобрести для своих авиалиний, а когда наконец решился, выяснилось, что у него не хватает денег, чтобы оплатить заказ. Кредитовавшие его банкиры взяли T WA в свои руки и в 1960 году оттеснили Хьюза от управления компанией. В 1966 году он проиграл связанный с T WA судебный иск и был вынужден продать свои акции, но получил за них больше $500 млн. Многие сочли это скорее успехом, чем поражением.
В 1950-е годы Хьюз все больше утрачивал контакт с людьми, но с делами, тем не менее, справлялся. В 1953 году он, как и подобает всякому настоящему магнату, создал собственную благотворительную организацию – Hughes Medical Institute в Делавере. Этому медицинскому фонду Хьюз передал свою компанию Hughes Aircraft, сэкономив тем самым миллионы долларов: предприятие, ежегодно производившее военное оборудование на $1 млрд, в одно мгновение стало благотворительной организацией, освобожденной от налогов. И даже когда был принят закон, перекрывающий аналогичные каналы ухода от налогов, у Хьюза хватило влияния, чтобы пролоббировать в нем строчку, в которой для медицинских благотворительных организаций было сделано исключение.
Последним его увлечением стал гемблинг. Опасаясь, что полмиллиарда от продажи T WA будут съедены налогами, Хьюз отправился из Калифорнии в Неваду покорять новые земли и новые сферы бизнеса. Ночью 27 ноября 1966 года к служебному входу отеля-казино «Дезерт Инн» в Лас-Вегасе подъехал грузовик. Из него вышел Говард Хьюз, поднялся на лифте на последний, девятый этаж и вошел в располагавшийся там пентхауз. Так началось завоевание Лас-Вегаса и последнее, самое мрачное десятилетие жизни Хьюза. Хьюз отказался покидать свое убежище, и владелец «Дезерт Инн» вынудил его купить весь отель (он же казино). Хьюз и на этот раз был верен себе, став единственным человеком, получившим лицензию без разрешения Комиссии по контролю за азартными играми. Вслед за этим Хьюз купил одно за другим еще несколько знаменитых игорных заведений в Лас-Вегасе. Оборот наличности в этих казино таков, что, имея их, фактически имеешь в своем распоряжении личный банк, что не могло не понравиться подозрительному и нелюдимому Хьюзу. Он решил всерьез заняться освоением американского юго-запада, купил в Неваде золотые рудники, потратил $30 млн на неосвоенные земли, приобрел местную телекомпанию, авиакомпанию West Coast Airlines (переименовав ее в Hughes Air West) и северный аэропорт Лас-Вегаса в надежде превратить его в современную воздушную гавань для сверхзвуковых самолетов.