25 августа 1553 года де Ла-Гард осадил Бастию, а Драгут начал осаду Бонифачио. Бастия сдалась без боя. Французский посланник убедил жителей Бонифачио, дабы уберечь город от разграбления и разрушений, просить покровительства Франции. Однако не желавшие терять добычу турки разграбили город, убив многих жителей. Возмущенный де Ла-Гард разругался с Драгутом, и тот уплыл в Триполи, тем самым сделав невозможной экспедицию на Корсику. Воспользовавшись распадом франко-турецкой эскадры, несколько месяцев спустя Дориа отбил Бастию у французов.
Возмущенный Генрих Второй пожаловался султану на Драгута, и тот повелел Драгуту на следующий год возглавить флот из ста галер и помочь французам захватить Корсику. Однако турки, недовольные тем, что сдавшиеся города нельзя будет разграбить, не желали сражаться, вследствие чего осада Кальви не удалась, и равно не удалось возобновить осаду Бастии. Окончательно нежелание Драгута сражаться укрепил отказ султана в присвоении ему звания паши. Разочарованный Драгут немедленно отплыл в Триполи, а французский флот, сознавая дальнейшую бессмысленность экспедиции, вернулся в Марсель.
25 октября 1555 года император Священной Римской империи Карл Пятый отказывается от престола в пользу своего сына Филиппа Второго и удаляется в монастырь Святого Юста. В 1561 году испанцам удается захватить пиратское гнездо на острове Джерба. Однако во время празднования победы на испанский флот внезапно нападают восемьдесят галер Пиали-паши. Дориа терпит поражение и пытается спасти остатки своего разгромленного флота, но его окончательно разметывает внезапная буря. После этого европейские государи погружаются в свои проблемы: Испания и Англия грозят друг другу войной, Нидерланды готовят восстание против Филиппа Второго, Германия утрачивает единство, а Франция раздираема религиозными войнами. Мальтийские рыцари-госпитальеры остаются единственной силой, способной сдержать турок в Средиземноморье. Султан Сулейман решает устранить это последнее препятствие на пути превращения Средиземноморья в турецкое море и снаряжает экспедицию на Мальту.
На ста девяноста трех кораблях к Мальте должны были отправиться тридцать тысяч солдат, из которых особо надо упомянуть свыше шести тысяч янычар, две с половиной тысячи греческих наемников и тринадцать тысяч религиозных фанатиков, созванных дервишами и улемами под знамена священной войны. Командовал флотом Пиали-паша, а начальником сухопутного войска и всей экспедиции был Мустафа-паша.
18 мая 1565 года турецкий флот вошел в гавань Мирза-Сирокко (Марсашлок). Между тем рыцари-госпитальеры уже давно были упреждены о готовящемся нападении и 15 мая собрались на общее собрание, чтобы последний раз обсудить план действий. Гроссмейстер ордена Ла Валлетт считал, что турки будут атаковать с юго-востока, со стороны Марсашлока, поскольку знал, что это место уже определено ими для якорной стоянки флота. Но можно было ожидать атаки и с северного берега бухты Марсамшетт, отделенной от Большой гавани узким перешейком Шиберасс (полуостров, на котором впоследствии и был построен город Валлетта). Поэтому Ла Валлетт решил усилить гарнизон форта Сан-Эльмо, защищающий обе части гавани. Если обычно он состоял из шести рыцарей и шестисот воинов под командой пьемонтского рыцаря Луиджи Бролья, то теперь Ла Валлетт послал к нему в качестве заместителя молодого рыцаря Хуана де Гуареса и еще сорок шесть (!) других рыцарей, вызвавшихся добровольцами из разных национальных подразделений ордена («языков»). Еще 13 мая прибыли 200 испанских солдат из тысячи, обещанной вице-королем Сицилии, и Ла Валлет незамедлительно отправил их на усиление гарнизона форта.