Его кузен, зять и наследник, Франциск I, был бы более подходящим супругом для юной Марии. Все еще пышущий Молодостью и энергией, он выразил свои намерения относительно Италии достаточно явно, когда во время коронации официально принял титул герцога Миланского, в то же самое время возобновив договор с Венецией; и к июлю в Дофине новый король уже собрал армию, насчитывавшую примерно 50 000 воинов кавалерии и 60 000 солдат пехоты, которую возглавили Ла Палис, Тривульцио и сеньор де Лотрек, двоюродный брат Гастона де Фуа. Это была угроза, которой лига не могла пренебречь. Не меньше четырех армий собрались, чтобы противостоять новому завоевателю: папские силы под командованием брата папы, Джулиано ди Медичи, испанцы Кардоны, миланские войска Массимилиано Сфорца и, наконец, сильный отряд швейцарцев, которые к этому времени были фактическими хозяевами Милана. Однако из этих четырех армий одна, а именно испанцы, направилась к Вероне, чтобы не дать венецианцам соединиться со своими французскими союзниками, тогда как папские силы двинулись к По, чтобы защитить Пьяченцу. Только швейцарцы и миланцы двинулись в горы и заняли позиции у входов в два главных ущелья — Мон-Сени и Мон-Женевр, — через которые, как ожидалось, должна была пройти французская армия.
Но старый Тривульцио, который, несмотря на долгие годы, проведенные на французской службе, по рождению был миланцем, не зря полвека сражался в Италии. Он не пошел ни одним из предполагаемых перевалов через ущелья и вместо этого проник в Италию через долину Стура; к тому времени, когда швейцарцы осознали, что произошло, он и его армия благополучно были на пути в Милан. Однако Тривульцио не напал на город сразу, предпочтя занять позицию в Мариньяно (современный Меленьяно), расположенном в нескольких милях к югу, по дороге на Лоди и Пьяченцу, в надежде, что венецианцы каким-то образом ухитрятся обойти Кардону и присоединятся к нему.
Швейцарцы, перегруппировавшись в Милане, решили повторить тактику, которая так хорошо послужила им в Новаре. Как и в прошлый раз, французы превосходили их численно, и у них не было артиллерии; как и в прошлый раз, швейцарцы рассчитывали на скорость, дисциплину и быстроту при прорыве и на остроту своих пик в рукопашном бою. Было далеко за полдень 13 сентября, когда они обрушились на французский лагерь. Французы ожидали нападения и были готовы, на правом фланге у них была тяжелая артиллерия, на левом 12 000 гасконских лучников. Наступая под перекрестным огнем, швейцарцы, чьи доспехи всегда были легкими, чтобы не сковывать движений, несли ужасные потери; но их строй не сломался, и они не остановились, пока неприятель не оказался в досягаемости их страшных пик. Теперь преимущество было у швейцарцев; но наступила ночь, и исход сражения еще не был ясен, когда по взаимному согласию примерно за два часа до полуночи битва прекратилась.