Из-за этой же политики уступок Венеция отказалась поддержать другие мелкомасштабные операции, предпринятые против турок, такие как недолгий захват Туниса имперским флотом под командованием генуэзского адмирала Андреа Дориа в 1535 году. Для Карла V все эти приключения были очень хороши; он всегда мог при желании отойти, отступив в свои сухопутные крепости. Республика же, в отличие от него, находилась на передней линии, она все еще владела несколькими средиземноморскими факториями, жизненно важными для ее интересов, дальнейшее сохранение которых всецело зависело от сохранения расположения султана.
Возможно и так, мог бы ответить Карл, но как это расположение нужно было поддерживать? Здесь, как венецианцы слишком хорошо знали, от них мало что зависело. Сулейман мог напасть на них в любое время, как только бы ему захотелось; и раньше или позже Венеции пришлось бы защищаться.
Два года спустя, в 1537 году, этот момент настал. Многое произошло за это время. В октябре 1535 года Франческо II Сфорца, миланский герцог, умер, не оставив потомства; король Франции немедленно предъявил претензии на герцогство от имени своего сына, Генриха Орлеанского; брат императора Фердинанд, король Римский, поступил так же, выступив от имени одного из своих отпрысков; и к следующему лету два старых врага снова вступили в войну. Армия под личным командованием императора пересекла французскую границу и прошла в глубь Прованса, осадив Арль и Марсель и опустошив страну на своем пути — следы разорений и грабежей были сопоставимы с бесчинствами отступающих французов. Но потом ход событий изменился. Дизентерия вспыхнула в рядах имперской армии и продолжалась, пока больше половины имперских солдат не умерли или не потеряли боеспособность. Остатки войска, постоянно преследуемые французской кавалерией, отступали как могли, и к концу сентября продлившийся всего два месяца первый этап войны закончился громкой победой Франции.
Венеция изо всех сил пыталась быть посредником, но когда ее попытки не удались, она не приняла участия в военных действиях. Однако следующий шаг Франциска должен был неминуемо ввергнуть республику в войну. Он заключил секретное соглашение с Сулейманом, согласно которому французы должны были начать новую кампанию против империи во Фландрии, тем самым оттянув большую часть имперских войск, в то время как османская армия одновременно вторгнется дальше в Венгрию, а кроме того, французский флот соединится с турецким под командованием Барбароссы для совместной операции против королевства Неаполь. Для венецианцев перспектива войны у входа в Адриатику была достаточно нежелательной; еще больше они были напуганы прибытием посла султана с предложением республике присоединиться к этому новому союзу.