Сначала в феврале 1942 года новая дивизия была направлена в распоряжение 7-й армии, воевавшей на Восточном фронте, в Крыму, и была сильно потрепана в сражении у села Парпач 20 марта. Однако два месяца спустя она действовала более удачно, прорвав советскую оборону на Керченском полуострове и быстро решив судьбу десяти дивизий Красной Армии. После переброски той же весной севернее Азовского моря дивизия вела бои в Донбассе, форсировала Дон и в июле уже сражалась под Ростовом-на-Дону. По состоянию на 15 июня дивизия располагала 95 танками, из которых 63 машины были Pz-38(t). После взятия Ростова-на-Дону 22-я танковая дивизия была переброшена севернее в распоряжение командование группы армий «Б». Здесь она осенью использовалась для поддержки итальянской 8-й армии, а затем была отведена за боевые порядки румынской 3-й армии. К этому времени дивизия была укомплектована бронетехникой на 51 % и располагала примерно 80 боеспособными танками. В это число входили 10 устаревших Pz-II, 50 чешских Pz-38(t), 10 командирских Pz-III и всего 10 Pz-IV. Вспомогательные части и подразделения обеспечения дивизии были укомплектованы личным составом на 70 %.
В ноябре 1942 года советские войска опрокинули румынскую армию, и 22-я танковая дивизия, действуя практически в одиночестве, попыталась предотвратить окружение 6-й армии. В условиях численного превосходства противника она понесла тяжелые потери. В итоге 22-я танковая дивизия и сама едва сумела избежать окружения. Уровень потерь был так высок, что, например, в I батальоне 129-го моторизованного полка командование перешло к обер-лейтенанту. К декабрю 1942 года, когда дивизия отступила за Чир (приток Дона), она «усохла» до боевой группы. В ней оставалась едва ли половина танков, причем большинство из них были уже малопригодны для боя. Командовавший группой армий «Дон» фельдмаршал Манштейн даже назвал дивизию «старой развалиной». Осенью 1942 года, находясь в резерве в тылу 6-й армии, танкисты утепляли танки соломой, и жившие в соломе мыши съели всю изоляцию на электропроводке.
Именно по рекомендации Манштейна 3 марта 1943 года, после боев на Миуссе и Донце, был отдан приказ о расформировании 22-й танковой дивизии. В дивизии оставался всего 31 танк, а командовал ею майор. 7 апреля расформирование было завершено. Часть дивизии (группа Михалика) была придана 2-й армии еще в начале сентября 1942 года. Эта группа, в которую входили 140-й моторизованный полк, III батальон 204-го танкового полка и I дивизион 140-го танкового артиллерийского полка, в 1943 году была включена в состав 27-й танковой дивизии. Остальная часть дивизии в основном вошла в состав 6-й и 23-й танковых дивизий. Из штаба I батальона 129-го моторизованного полка был сформирован штаб полевого учебного батальона 23-й танковой дивизии, штаб 204-го танкового полка стал штабом 504-го танкового батальона, а штаб 140-го танкового артиллерийского полка стал штабом 732-й армейской артиллерийской бригады. III дивизион 140-го танкового артиллерийского полка стал I дивизионом 959-й армейской артиллерийской бригады.