Он немедленно стал собираться в новую экспедицию. Слухи о великом открытии быстро распространились по Испании и по всей Европе, и всюду повторяли ошибку Колумба, всюду говорили о новооткрытом западном пути в Индию. Все расспрашивали с жадностью вернувшихся, осведомлялись о новой поездке.
В свое второе путешествие Колумб отплыл 25 сентября 1493 г. во главе уже целого флота из 17 судов, из которых три было по тому времени крупных; самым большим кораблем был адмиральский, в 1250 т, на котором находился сам Колумб. С Колумбом отправилось на этот раз около полутора тысяч человек. Среди них были и купцы, и земледельцы, и ремесленники, и авантюристы, надеявшиеся поправить в новых странах свои денежные дела. Во главе их Колумб обосновался на двух главнейших островах Антильской группы — Кубе и Гаити (который он назвал Эспаньола) — и за отсутствием золота и драгоценных камней возымел план организовать торговлю рабами, т. е. хватать коренных жителей и отправлять их на продажу в Испанию, а оттуда в обмен получать новые припасы для первого обзаведения. Он лицемерно утверждал при этом, что будет обращать в рабство лишь людоедские племена как бы в наказание it для исправления. Но на самом деле в виде первого опыта велел схватить несколько сот гаитян, которые никогда не были антропофагами, и с женами и детьми отправил их в Европу. Многие перемерли в пути, остальные прибыли, но тоже вскоре погибли почти все: их так и везли по океану в зимнее время полуголыми, в том виде, в каком схватили на их тропической родине.
Насилия испанцев этим не ограничились. Они начали охотиться на местных жителей, как на зверей, убивали и грабили их.
Неорганизованные, плохо вооруженные племена отступали с побережья в глубь островов. Начались эпидемии. В 1495 г. произошло первое восстание коренного населения, быстро и жестоко подавленное Колумбом. Не зная, как избавиться от пришельцев-истребителей, восставшие решили, рискуя самим умереть с голоду, перестать обрабатывать землю. Возник голод, от которого прежде всего тысячами гибли сами индейцы. Лишь весною, в апреле 1496 г., вернулся Колумб из своего второго путешествия. На этот раз его приняли очень холодно. Золота он не привез, а привез несколько новых заразных болезней, истощенные в пути жители тропических островов были негодны к работе и быстро вымирали, лишь немногие уцелевшие были по королевскому приказу возвращены на родину, против Колумба выдвинуты были обвинения со стороны его спутников, которые не могли ему простить несбывшихся пока надежд на быстрое обогащение. Когда Колумб собрался в третье путешествие (в мае 1498 г.), то на этот раз охотников переселиться в западную «Индию» оказалось так мало, что на суда действительно пришлось посадить и только что осужденных, и сидевших в тюрьмах преступников. Это путешествие было еще более несчастным, чем второе. На острове Эспаньола (Гаити) снова вспыхнуло восстание, на этот раз уже среди испанцев, привезенных Колумбом. Началась междоусобица. Колумб и его враги жаловались двору друг на друга. Раздраженные всем этим, а особенно тем, что новые открытия не принесли казне сразу ожидаемого дохода, Фердинанд и Изабелла назначили на остров Эспаньола чрезвычайного уполномоченного в ранге губернатора. Новый властелин, прибыв на место, арестовал Колумба, велел заковать в цепи и отправил под стражей в Испанию, где его, впрочем, освободили от суда и следствия. Он и еще раз (в четвертый и последний) побывал в Новом Свете: отправился он туда 11 мая 1502 г., а вернулся в ноябре 1504 г. В это путешествие он открыл восточное побережье Американского континента (берег Гондураса). Вскоре после возвращения он скончался, завещав положить на свой гроб цепи, в которых его за несколько лет до смерти привезли из открытого им Нового Света.