Самым сильным претендентом на Святой престол был заклятый враг дома Борджиа кардинал делла Ровере. Именно его Родриго Борджиа победил в 1492 году и держал вдали от трона двенадцать лет. Правда, шансы кардинала выглядели сомнительно из-за сдержанного отношения к нему влиятельных испанских клерикалов, среди которых дом Борджиа пользовался значительным авторитетом. Хитрый политик, делла Ровере пообещал за голоса испанских кардиналов утвердить Чезаре Борджиа капитан-генералом и сохранить за ним титул герцога Романского. Чезаре согласился с этими условиями, обеспечив таким образом избрание врага дома Борджиа. Но этой сделкой Чезаре совершил роковую ошибку.
Джулиано делла Ровере взял имя Юлия II и через несколько дней после избрания направил послания в города Романьи с подтверждением полномочий Борджиа. Но восстания и междоусобицы там продолжались, и Чезаре готовился сам выехать в Романью, чтобы набрать новую армию из верных людей в когда-то освобожденных им городах. Новый папа рекомендовал Тоскане и Флоренции беспрепятственно пропустить Чезаре, но в частных посланиях дал понять, что волнения там направлены не против церкви, а против Чезаре. Поэтому согласия этих двух городов на безопасный проход не последовало.
Тогда Чезаре попросил папу дать ему эскорт кораблей для морской экспедиции в Геную, откуда он намеревался отправиться в Романью через Феррару.
Папа согласился. А когда Чезаре отплыл, поступило сообщение, что венецианцы захватили Фаэнцу и собирают крупные силы во владениях герцога. И тут Юлий выступил уже открыто. Он направил послание Чезаре с требованием передать свои владения непосредственно Святому престолу, дескать, только, так можно обеспечить законность и порядок в Романье.
Чезаре отказался и был немедленно лишен званий, территорий, власти. Но вскоре поступила новость о блестящей победе Гонсало де Кордобы в Неаполе, что означало крушение господства французов на территории южнее Рима, провозглашение королем Неаполя монарха Испании Фердинанда и усиление испанского влияния на папу.
Желая избавиться от опасного пленника, Юлий разрешил Чезаре уехать на север, откуда он должен был затем \отправиться во Францию, что фактически означало высылку. Но недалеко от Остии Чезаре со своими сторонниками заставил капитана корабля повернуть к Неаполю, рассчитывая получить убежище в испанском лагере.
Он действительно был очень тепло встречен Гонсало де Кордобой, с войсками которого брал Неаполь. Вдохновленная успехом на юге, Испания на-деялась вытеснить Францию с полуострова, которым фактически управлял папа-испанец. А Чезаре был самым подходящим человеком для руководства экспедицией в стране, которую хорошо знал и которая граничила с территориями, дружественными ему. Поэтому его без проволочек поставили во главе испанских войск на севере. Чезаре опять воспрянул духом: после подчинения Апеннинского полуострова Испании он видел себя в роли проконсула, пользующегося вдали от испанской короны абсолютной властью.