Однако настроение, предшествовавшее буре, и в Риме было отнюдь не безмятежным. Когда папа в 1517 году закрыл Латеранский собор без принятия каких-либо решений, кардиналы стали плести нити заговора с целью его убийства. Во главе недовольных стоял Альфонсо Петруччи. Когда попытка отравить папу окончилась неудачей, Лев X, этот утонченный гуманист, приказал повесить Петруччи, а его сообщников — среди них и кардинала Ровере — лишить сана, конфисковать их доходы и обязать к уплате больших денежных штрафов. С целью воспрепятствовать возможности нового заговора Лев X назначил 39 новых кардиналов, в большинстве — своих приверженцев, но в данном случае в качестве признания их действительных заслуг, а не просто ради материальных преимуществ.
Правление Льва X вновь характеризовал безграничный непотизм. Его целью было передать Италию в руки клана Медичи. Для своего брата, Джулиано Медичи, он хотел приобрести неаполитанский трон, а это означало столкновение его интересов с интересами французов, которые по-прежнему претендовали на Неаполь. (Кстати, сын Джулиано Медичи стал папой под именем Климента VII.) Своего же племянника, Лоренцо Медичи, Лев X хотел одарить Северо-Итальянским королевством, которое объединило бы Милан, Тоскану, Урбино и Феррару. В эту империю «вмонтировалось» бы затем и Папское государство. Для достижения этих целей Лев X намеревался использовать противоречия среди великих держав.
Вначале папа Лев X проводил антифранцузскую политику своего предшественника. Создатель французской абсолютной монархии «ренессансовый» король Франциск I, заключив снова союз с Венецией, завоевал в 1515 году Милан и хотел быть избранным императором. Лев X сам стал во главе папской армии, но под Равенной потерпел поражение. По соглашению, подписанному в Болонье, ему пришлось отказаться в пользу французов от Пармы и Пьяченцы. В то же время заключенный здесь конкордат отменял Прагматическую санкцию в части упомянутых в ней «галликанских свобод», но обеспечивал королю право выдвижения кандидатов в епископы; за церковью же оставалось их освящение.
Вместе с усилением французского господства в Италии поднялась одновременно и мировая держава Габсбургов, которая вскоре стала представлять для папской самостоятельности более реальную опасность, чем французы. При Карле V (внуке Максимилиана) испанские и нидерландские владения также перешли в руки Габсбургов. В 1519 году умер император Максимилиан I. Папа попытался всеми средствами воспрепятствовать тому, чтобы императором был избран владелец испанской короны — Карл.