Когда же политическая ситуация начинала складываться так, что папа Лев X уже не мог в осуществлении своих планов рассчитывать на поддержку Фридриха Мудрого, он более энергично выступил против опекаемого им до недавнего времени Лютера. 15 июня 1520 года он издал буллу «Exsurge Domini», в которой Мартин Лютер за еретичество отлучался от католической церкви. Лютер же публично сжег копию этой буллы, а папу назвал Антихристом. Он подверг сомнению примат папы, а относительно своего личного дела апеллировал к вселенскому собору. Начиная с этого момента Лютер окончательно порвал с папой. В своих письменных выступлениях он открыто отрицал спасительную роль церкви. Теологическая дискуссия перенеслась в область национального политического противостояния, когда Лютер призвал германских князей начать борьбу против римской эксплуатации. Популярность Лютера стремительно возрастала; его взгляды благодаря прочно ставшему на ноги книгопечатанию, стали как лесной пожар быстро распространяться по империи, а затем и по всей Европе. В утонченном под влиянием гуманизма Риме лишь тогда испугались волнений, вызванных «полоумным и грубым монахом», когда тот нашел мощных покровителей среди антипапски настроенных германских князей, и в первую очередь — в саксонском курфюрсте Фридрихе.
Когда папа потерпел фиаско в попытках обуздать Лютера, дело взял в свои руки император Карл V, для которого был чужд и непонятен бунт немцев. В 1521 году на заседании Вормского рейхстага Лютер в присутствии императора и папского легата защитил свое учение и не проявил склонности к компромиссу. Однако императору для обеспечения европейской гегемонии необходима была поддержка церкви и папы, поэтому он выступил против реформаторов. Лютер подвергся государственной опале, и Фридрих Мудрый предоставил ему убежище в замке Вартбурга, где тот перевел Библию на немецкий язык; использованный им для этого диалект трансформировался со временем в немецкий литературный язык.
Во время выступления Лютера все — от князей и до крестьян — были настроены против Рима и папы; пожалуй, это было единственное, в чем они сходились. Но в вопросе «А как дальше?» это единство уже нарушалось. Реформация по мере расширения своего влияния расслаивалась. В 1523 году произошло вооруженное восстание рыцарей, возглавленное Ульрихом фон Гуттеном, против князей и высших иерархов церкви. Лютер отмежевался от них, и восстание вскоре потерпело поражение. С целью обуздать радикальные народные движения, вызванные Реформацией, часть князей снова встала на сторону папы. В 1534 году Эразм Роттердамский тоже примкнул к этой партии, тем самым выступив против Лютера.