После своего вступления на папский престол Сикст V восстановил нарушившийся порядок в Церковном государстве. Он буквально с варварской жестокостью стал расправляться с расплодившимися при Григории XIII бандитами. Наряду с установлением высоких денежных наград за их головы он договорился с соседними государствами, что те не будут предоставлять бандитам убежища. Так, меньше чем за год он в буквальном смысле истребил бандитов и разбойников. Политический порядок в государстве и в городе он стремился укрепить и упрочить посредством заключения браков своих разбогатевших и набравших силу родственников с членами семейных кланов Орсини и Колонна и тем самым свести на нет вековые противоречия между этими аристократическими родами.
Новый папа и в международной политике был сторонником примирения. Во вновь разгоревшемся испано-французском конфликте он не принял ни ту ни другую сторону — это, правда, объективно благоприятствовало Франции. Сикст V считал, что освободиться из-под испанской гегемонии он сможет при усилении французского державного противовеса. Во взаимоотношениях же с Англией он однозначно стоял на стороне испанцев. В 1587 году английская королева Елизавета казнила католичку Марию Стюарт. За это папа отлучил Елизавету от церкви (это было последнее в истории отлучение от церкви королевской особы) и объявил о крестовом походе против нее, организацию которого он возложил на Филиппа II, пообещав ему Англию в вассальную зависимость. Тем самым папа освятил испанскую агрессию; начавшаяся формально на религиозной почве испано-английская война на самом деле была войной, отражавшей соперничество мировых держав за господство на море, за захват колоний. В 1588 году состоявшая из 130 кораблей испанская «Великая армада» двинулась на завоевание Англии. В результате поражения и гибели военно-морского флота Испании ее (и португальская) морская гегемония рухнула. Начиная с этого момента мы становимся свидетелями быстрого подъема Голландии и Англии. Закат Испании как великой державы и перемещение центра экономического развития на побережье Атлантики (в частности, во Фландрию), начавшиеся там затем буржуазные революции — все это оказывало воздействие и на Италию (прежде всего на папство). Упадок, переживаемый Испанией, вверг в кризис Италию и папство.
Папа Сикст V явился создателем администрации Церковного государства и новой, современной системы единого управления церковью. После Реформации было необходимо обновить и осовременить и высшее руководство церкви. Начиная с Авиньона и вплоть до Тридента абсолютистская власть пап ограничивалась кардинальской консисторией, которая вносила в руководство определенный элемент коллегиальности. Однако после Тридента папская власть усилилась. Во время контрреформации консистория (так же как и княжеский совет — рейхстаг — в условиях светских абсолютных монархий) снова потеряла свое значение и превратилась в чисто консультативный орган, подчиненный воле папы.