Однако императорские постановления не смогли воспрепятствовать ни появлению ересей, ни теологическим спорам. С начала 400-х годов на протяжении трех столетий на Востоке бушевали так называемые христологические дискуссии. Кроме вопроса об уяснении понятия Святой Троицы, ереси стали возникать вокруг умозрительных постулатов о сути Христа, о его природе и воле. (На Востоке в центре теологического спора была внутренняя связь Богочеловека, а не Бога и человека. В длительных спорах выясняли, что же следует понимать под превращением Бога в человека и под Спасением.)
Согласно ортодоксальному учению в лице Христа (в Логосе) самым тесным образом соединены две природы — божественная и человеческая, объединенные без слияния и разделения.
Возникшие на почве ортодоксального вероучения ереси можно разбить на три направления:
1. Несторианское направление, появившееся в начале V века. Согласно мнению Константинопольского патриарха Нестория, в Христе наличествуют два природных начала — человеческое и божественное, которые присутствуют в нем раздельно, обособленно друг от друга.
2. Реакцией на несторианство было монофизитство, которое утверждало, что природа Христа одна — божественная, таким образом, человеческая природа Христа оказалась поглощенной божественной, слилась с ней. В то время как несторианство подобно арианству подчеркивало человеческую суть Христа, монофизитство отвергало возможность трансформации Логоса в человеке, следовательно, отрицало и Спасение.
3. Последней фазой христологических споров стало возникновение в VII веке более слабого варианта монофизитства — монофелитства, последователи которого признавали, что Христос имеет две природы, но одну волю, богочеловеческую волю и энергию.
При папе Целестине (422–432) в 431 году собрался Вселенский собор в Эфесе, чтобы осудить несторианство. Эта ересь не была популярной среди верующих, ибо отрицала божественную суть материнства Марии и, таким образом, нарушала сложившееся на Востоке восторженное почитание Марии.
На соборе присутствовало 160 епископов. Среди них находился Александрийский епископ Кирилл, главный противник Нестория, защитник ортодоксальной веры. Посланцы папы прибыли на собор с некоторым запозданием. Собор принял учение Кирилла о двух природах Христа и об их отношении друг к другу.
Однако так называемое эфесское вероучение, излагающее этот постулат, было принято лишь в 433 году.
Первой по своему историческому значению фигурой папства, заслуживающей быть отмеченной, был папа Лев I (440–461), который укрепил и временно распространил папскую власть на всю церковь за исключением греческого Востока.