Юстиниан успешно ограничил властные устремления пап, нанеся удар по их экономическим основам. Он передал под непосредственную власть Византии Южную Италию и Сицилию, таким образом наложив руку и на доход от тамошних богатых папских владений. Фактически власть римского папы сохранилась лишь в римском герцогстве. В Риме пап сменял и предлагал к избранию Велизарий. Он изгнал папу Сильверия (536–537), союзника готов, и тот умер в изгнании. На папский престол попадали безусловно послушные Византии священники, которые до того, как правило, служили в столице апокрисариями. Эти папы полностью находились во власти цезарепапизма; император даже по вопросу догматов умудрялся навязывать им свою волю.
При папе Вигилии (537–555) Юстиниан созвал в 553 году II Константинопольский вселенский собор, на котором присутствовало 164 епископа, главным образом восточных, совещание вел Константинопольский патриарх. Собор принял так называемые «Три главы» — несколько ослабленный вариант несторианства, — тем самым нарушив ортодоксальный символ веры. Император вынудил Вигилия в конце концов утвердить решения собора.
Подчиненность папства Византии достигла своего апогея при папе Пелагии I (556–561). Изгнав папу Вигилия, император рекомендовал на папский престол Пелагия, служившего апокрисарием. После того как он поклялся принять «Три главы», византийское войско доставило его в Рим. Для того чтобы увековечить эту подчиненность, император, после смерти Пелагия, постановил, что в будущем папу, избранного римским клиром и народом, можно посвящать лишь после утверждения императором. Иоанн III (561–574) был первым папой, избрание которого утвердил император.
Юстиниан, пытаясь восстановить единство империи и церкви, в результате оказался виновником их окончательного распада и падения. Непрерывные войны истощили Италию, большая часть полуострова была разорена и обезлюдела. Когда-то гордый Рим опустился до уровня провинциального города. Население его уменьшилось до 30–40 тысяч жителей. В водовороте готской войны окончательно исчез античный мир. В 568 году лангобарды создали новое королевство в Италии. Оставшиеся под правлением Византийской империи итальянские территории образовали одну провинцию, которой управлял экзарх Равенны. В нее входило также римское герцогство с городом Римом, которое, однако, было отделено от равеннских территорий кольцом лангобардских герцогств. Это обособление также способствовало тому, что в римском герцогстве и в Риме епископ города во все большей степени овладевал светской властью. В 579 году лангобарды разграбили Рим. Оставленный и забытый там папа Пелагий II (579–590) напрасно обращался за помощью к императору Византии.