Тема Берроуза-писателя постоянна: принципиальная несовместимость личности и государства, общества, непреодолимый хаос мира, неизбежное отчуждение и гибель человека. Так же постоянен и предмет его изображения: наркомания, сексопатология, гомосексуализм, насилие (в связи с этим книги Берроуза в США были напечатаны только в 60-е гг.). В основном проза Берроуза представляет собой собрание бредовых видений, ночных кошмаров, психопатологических озарений наркомана в момент эйфории или в ожидании галлюциногена («Героем и властителем „Голого завтрака“ стал героин», — писал Герберт Голд), по всем параметрам она скорее относится к алитературе.
Писательская техника в некоторых книгах Берроуза основана на «методе врезки». Разрезая и произвольно монтируя любую печатную продукцию — от фрагментов из книг других писателей до газетных статей, — он создает типичный поп-артовский коллаж. Неупорядоченный синтаксис, отсутствие логически построенной фразы призваны передавать хаотичность и беспорядочность реальности. Персонажи Берроуза не связываются воедино какими-либо сюжетными или композиционными линиями, не существуют как полноценные личности. Они только пешки в авторском «глобальном видении апокалипсиса». Вместе с тем в его романах есть страницы, сатирически изображающие современное западное общество, конкретные проявления фальши, обмана, злоупотребления властью, чувства собственности. Последнее писатель рассматривает как наиболее враждебное личности. Те, кто лишен этого чувства: деклассированные элементы, изгои, отщепенцы, — ценнее тех, кто существует внутри Системы. Берроуз не соблюдает авторской дистанции, он в гуще своих «героев» и только в них видит проблески человечности.
Сам Берроуз усматривает глубокий нравственный смысл в своей работе, считая свои книги предупреждением человечеству о надвигающейся угрозе наркомании. Авангард 50-х гг. восторженно принимал его творчество, бунтующие колонии битников в Гринич-виллидж видели в нем духовного отца и наставника, им импонировал нигилизм писателя. Дж. Керуак считал Берроуза величайшим сатириком после Дж. Свифта; более «умеренные» радикалы ценят его как свидетеля, дающего правдивые показания о конвульсиях, от которых содрогается мир, как «черного юмориста», отражающего жизнь в ее абсурдности. Н.Мейлер уважает Берроуза за то, что он обнажает темные стороны человеческой натуры. Существует мнение, что проза писателя продолжает эксперименты, начатые Г. Стайн и Дж. Джойсом. Немало, однако, и таких, кто не приемлет творчество Берроуза. «Конец человека — вот что предвещает школа Берроуза» — с этим выводом Л. Фидлера нельзя не согласиться.