Артаксеркс I вступил на престол после своего отца в 465 г. до н. э. и царствовал до 424 г. до н. э. При нем империя пришла в упадок, начались мятежи в Египте и других сатрапиях. Лишь при Артаксерксе III, который правил с 359-го по 338 г. до н. э., границы державы были быстро восстановлены.
Когда Дарий III пришел к власти, влияние Александра, сына Филиппа Македонского, на Балканском полуострове значительно усилилось. Вскоре после этого Александр высадился в Азии. В битве при Иссе он разгромил армию Ахеменидов под командованием Дария III. Когда Дарий понял, что проигрывает сражение, он бежал с поля боя, бросив на произвол судьбы жену, мать и маленького сына.
Затем Александр повел свои войска на юг вдоль Средиземного моря и покорил Египет. Вернувшись назад через Сирию, он направился на восток и пересек реки Тигр и Евфрат. К востоку от Тигра, при Гавгамелах, он встретил и разгромил еще одну армию персов, насчитывавшую, как утверждают, миллион сорок тысяч человек против сорока семи тысяч воинов армии Александра.
Сохранилось подробное описание битвы. В ней перечислены все основные части персидской армии. Дарий III снова бежал.
Вслед за победой при Гавгамелах Александр двинулся на юг, вступил в Вавилон и затем направился на восток, в Сузы, древнюю сторицу Элама, где ворота его передовым отрядам были уже открыты. Сокровища, захваченные во дворцах, оценивались в 40 тысяч талантов серебром и 9 тысяч талантов золотом. Продолжая продвигаться через горы к востоку от Суз, Александр встретил сопротивление местных племен. Без всякого усилия он смял их на своем пути и вступил в Парсу, торопясь захватить Персеполь до того, как он будет разграблен своим собственным гарнизоном.
Город сдался Александру 1 февраля 330 г. до н. э. Поселение, расположенное у террасы Персеполя, было жестоко разграблено, а жители его уничтожены. Историки Александра сообщают об огромной добыче: 120 тысяч талантов серебром, 8 тысяч талантов золотом, неисчерпаемые запасы драгоценностей и предметов из золота.
Продвинувшись всего на сорок пять миль к северу и захватив богатства Кира в Пасаргадах, Александр вернулся в Персеполь, который вскоре был подожжен. Согласно одним источникам, это разрушение считается преднамеренным, другим — случайным. Флавий Арриан, основывающий свои сведения на описании этого события, оставленном историком Александра Аристобулом, категорически утверждает, что Александр велел сжечь дворец, чтобы наказать персов за их злодеяния во время захвата Греции, а именно — за сожжение храмов и убийство эллинов.