В 1918 году — «левый коммунист», противник Брестского мира. С августа 1918 года член Коллегии и секретарь Отдела по борьбе с контрреволюцией ВЧК, с декабря зав. следственным отделом, член Коллегии и зам. председателя Московской ЧК (фактически возглавлял МЧК ввиду занятости ее председателя Ф.Э. Дзержинского). Осенью 1919 года входил в состав Комитета обороны Москвы. С декабря 1919 года — начальник управления чрезвычайных комиссий и особых отделов Украины при Всеукраинском ревкоме, с марта 1920 года — начальник Центрального управления ЧК при СНК Украины. С июля 1920 года — член Коллегии ВЧК. С августа — начальник Особых отделов Юго-Западного и Южного фронтов, начальник тыла Южного фронта. В апреле 1921 — августе 1923 года возглавлял Всеукраинскую ЧК-ГПУ Украины. Осенью 1921 года был назначен председателем Петроградской ЧК, но приказ был отменен и Манцев остался в Харькове. Одновременно с марта 1922 года был наркомом внутренних дел УССР. С июля 1922 года — член Коллегии ГПУ при НКВД РСФСР. В августе 1923 года отозван в Москву, вошел в состав Коллегии наркомата рабоче-крестьянской инспекции СССР. С сентября 1923 года — член Коллегии ОГПУ (до 1925 года).
В 1924–1930 годах — член Президиума ВСНХ, начальник планово-экономического управления, ректор Промышленной академии. В 1930–1934 годах — зам. наркома финансов СССР. В 1931 году руководство ОГПУ (В.Р. Менжинский) выдвинуло кандидатуру Манцева на пост полномочного представителя ОГПУ по Московской области, но секретарь ЦК и первый секретарь МК ВКП(б) Л.М. Каганович отверг это предложение. В 1934–1936 годах Манцев — председатель Всесоюзного совета по делам физкультуры при ЦИК СССР. С 1936 года — зам. председателя Верховного суда РСФСР, председатель Спецколлегии ВС РСФСР.
Награжден орденами Красного Знамени, Трудового Красного Знамени УССР, знаком «Почетный чекист» и именным оружием.
В августе 1937 года был снят с работы. 22 октября 1937 года арестован. После следствия, проведенного 3-м отделом ГУГБ, 25 декабря 1937 года Военной коллегией Верховного суда СССР по обвинению в участии контрреволюционной террористической организации приговорен к высшей мере наказания. В феврале 1938 года Судебно-надзорная коллегия ВС СССР по протесту председателя Верховного суда СССР А.Н. Винокурова (что противоречило действовавшему законодательству) в связи с вновь открывшимися обстоятельствами отменила приговор и направила дело на доследование. В марте 1938 года Манцев выступал в качестве свидетеля на процессе «антисоветского право-троцкистского блока» (Н.И. Бухарина и др.).