К весне 1915 г. машина смерти заработала на полную мощность. Разоружение армян шло полным ходом, в Алашкертской долине отряды турецких и курдских четников вырезали армянские деревни, недалеко от Смирны (ныне Измир) были перебиты призванные в армию греки, началась депортация армянского населения Зейтуна. В первых числах апреля резня продолжилась в армянских и ассирийских деревнях Ванского вилайета. В середине апреля в город Ван начали прибывать беженцы из окрестных сел, сообщая о происходящих там кошмарах. Приглашенная на переговоры с администрацией вилайета армянская делегация была уничтожена турками. Узнав об этом, армяне Вана приняли решение защищаться и ответили отказом на требование турецкого генерал-губернатора немедленно сдать оружие. В ответ турецкие войска и отряды курдов осадили город, но все попытки сломить сопротивление армян закончились ничем. В мае передовые отряды русских войск и армянских добровольцев отбросили турок и сняли, наконец, осаду Вана.
В начале лета началась массовая депортация армянского населения в пустыни Междуречья. Почти во всех случаях власти действовали по одинаковой схеме: в самом начале мужчин отделяли от женщин и детей и при первом же удобном случае расправлялись с ними. Женщин и детей отправляли дальше: в дороге многие погибали от голода и болезней. Колонны постоянно подвергались нападениям курдов, девушек похищали или просто покупали у конвоиров, тех, кто пытался сопротивляться, убивали не раздумывая. До места назначения доходила лишь малая часть депортируемых, но и их ждала смерть от голода, жажды, болезней.
Имущество армян поначалу просто разворовывалось местными властями, жандармами и соседями-мусульманами, однако вскоре младотурки ввели строгий учет награбленного. Часть имущества раздавалась исполнителям резни, часть продавалась на аукционах, вырученные средства направлялись в Константинополь лидерам Иттихада. В результате сформировалась целая прослойка турецкой национальной элиты, обогатившаяся за счет экспроприации имущества армян. Операцией по уничтожению армян руководил лично Талаат-паша, министр внутренних дел Османской империи.
Неся тяжелые потери на фронтах, турки продолжали «решать» армянский вопрос с таким фанатичным остервенением, как будто не было на тот момент для Османской империи ничего более важного.
В течение 1917 г. положение на Кавказском фронте складывалось не в пользу русских. Февральская революция в России, неудачи на Восточном фронте, активная работа большевистских эмиссаров по разложению армии делали свое дело. После Октябрьского переворота русское военное командование вынуждено было подписать перемирие с турками. Воспользовавшись беспорядочным отходом русских войск, в феврале 1918 г. турецкие войска взяли Эрзрум, Карс и дошли до Батума. Начавшие было возвращаться с Кавказа беженцы опять попали под удар: наступающие турки беспощадно истребляли всех попадавшихся на пути армян и ассирийцев. Единственным препятствием, хоть как-то сдерживающим продвижение турок, были армянские добровольческие отряды, прикрывающие отход тысяч беженцев. После взятия турками Александрополя (ныне Гюмри) турецкая армия разделилась: часть продолжила наступление в направлении Эривани, другая часть стала двигаться в сторону Каракилиса.