Значимой вехой в деятельности ОКБ стала работа над самолетом Ту-128. Этому предшествовал ряд событий. Сергей Михайлович отдыхал в Пицунде. С ним вместе лежали на пляже уже упоминавшийся ранее Магдесиев, начальник теоретического отдела КБ-1, занимавшегося мощными ракетными комплексами ПВО, и Лившиц — начальник отдела аэродинамики у Лавочкина, разрабатывавшего в то время беспилотный самолет — носитель ракет. Инженеры в то время не умели отдыхать, «отключаться» от работы, и речь зашла о тяжелой пилотируемой платформе для ракет ПВО. По возвращении из отпуска отец рассказал содержание разговора Туполеву. Туполев хмыкнул и ничего не ответил.
15 апреля 1952 года осуществил свой первый полет новый американский стратегический бомбардировщик В-52. Самолет проектировался сразу как носитель ядерного оружия. Пресса широко рекламировала его возможности — донести ядерные бомбы и ракеты до любого объекта Советского Союза. Угроза стала очевидной, а развязанная «холодная война» не вызывала сомнений в реальности такой угрозы.
В марте 1953 года умер Сталин, и ориентироваться во вновь создавшейся ситуации пришлось Н. С. Хрущеву. Военные доложили ему, что от угрозы ядерного нападения США на Советский Союз ПВО СССР может обезопасить лишь направления на Москву и Ленинград. Вокруг этих городов построено кольцо зенитных ракетных комплексов, а истребители-перехватчики с имеющихся аэродромов базирования из-за малой дальности полета и отсутствия предварительного оповещения не успевают выйти на рубежи перехвата до пуска с самолета В-52 крылатых ракет с ядерными боеголовками. Хрущев устроил страшный разнос и спросил, почему к работам по ПВО не привлечен Туполев. Туполеву доложили, и он был очень удручен, поскольку истребительной тематикой ОКБ не занималось.
Как рассказывал отец, Туполев вызвал его: «Какие ты байки сообщал мне с Черного моря? Не забыл, запомнил, — приглашай ко мне обоих, и со своими Главными; будешь организовывать эту работу». Я говорю: «Нужны ракетчики». Туполев: «У нас в авиационной промышленности есть толковый мужик — Бисноват. Есть и свои локаторщики — Викторов, Волков. Еще поищите, и давайте делать».
Так в 1958 году начинался комплекс Ту-28-80.
Идея создания летающей стартовой площадки для ракет большой дальности класса «воздух — воздух» должна была наполниться реальным содержанием. Через руководство ВВС Сергей Михайлович связался с головным институтом Министерства обороны в области ПВО — НИИ-2 в городе Калинине (ныне — Тверь) и с монинской Академией ВВС, анализирующей и разрабатывающей тактику действия истребительной авиации, в том числе и ведение воздушного боя. Вместе с военными утвердили, что основным расчетным случаем является налет стратегической авиации США через Северный полюс с пуском крылатых ракет «воздух-земля» типа SRAM, для удара по основным промышленным и политическим центрам севера Советского Союза. При этом отсутствует предварительное оповещение о налете, поскольку радиолокационные посты на льдах Северного Ледовитого океана могут быть выведены из строя или подавлены постановкой помех. Противодействие должен осуществлять истребитель-перехватчик, длительное время барражирующий над Ледовитым океаном на значительном удалении от берегов Советского Союза и обнаруживающий самолеты противника собственной радиолокационной станцией. Таким образом, самолет Ту-28 решал задачи дальнего обнаружения, предварительного удара и дезорганизации налета в режиме автономного наведения. При этом ставилась задача — в одной атаке обеспечить поражение нескольких целей. Если В-52 сопровождают истребители, то необходимо выиграть с ними воздушный бой за счет максимальной дальности обнаружения цели и большей дальности пуска ракет.