Согласно современным исследованиям, Леонардо приступил к написанию своей знаменитой «Джоконды» в 1503 году.
Самая знаменитая, самая известная во всем мире картина, символизирующая собой саму идею живописи, обладает отнюдь не впечатляющими размерами 70 сантиметров в высоту и 53 сантиметра в ширину и выполнена на доске из древесины тополя. Портрет создавался по заказу признательного супруга. В тот период как раз вошло в моду давать частные заказы на портреты, которые потом вывешивались в доме на всеобщее обозрение, причем не только знатные господа могли позволить себе это. Богатые купцы также следовали моде. Зачастую даме презентовали портрет в знак благодарности за что-нибудь… Например за рождение сына. Франческо дель Джокондо был богатым неаполитанским купцом, который с успехом вел дела во Флоренции. Как еще лучше продемонстрировать свое преуспеяние, нежели повесить на стену в собственном доме портреты – свой и своей супруги? Наглядное свидетельство обретенного благосостояния. Мы не знаем, кто написал портрет самого Франческо, зато автора портрета его супруги, уроженки Флоренции по имени Лиза Герардини, знает весь мир. Джокондо остановил свой выбор на Леонардо да Винчи, поскольку видел его «Святую Анну». Лиза к тому времени уже подарила супругу двоих детей, в том числе одного сына. Ей тогда было, по всей видимости, не более двадцати двух лет.
Леонардо приступил к работе с энтузиазмом и писал портрет по меньшей мере на протяжении трех лет. Впоследствии он так никогда и не расстанется с этой картиной, продолжая, как установлено в настоящее время, дописывать и подправлять ее до конца своих дней. Этим, вероятно, и объясняется тот факт, что нет ее копий – просто не было возможности копировать ее. Сколько дополнительных мазков кистью сделал Леонардо, движимый переменой настроения, наплывом вдохновения или благодаря чему-то еще… Тайна этого шедевра, как полагают, и кроется в продолжавшихся на протяжении шестнадцати лет его доработках. По крайней мере наряду с прочими факторами, ибо что сказать о ее загадочной улыбке?
Чтобы его модели не слишком утомлялись, Леонардо находил различные способы развлекать их, начиная с остроумной и занимательной беседы и заканчивая приглашением в студию лучших в городе музыкантов, певцов, жонглеров, акробатов и шутов. Это помогало избежать того, чтобы на лицах его моделей отражались усталость и скука, неизбежно запечатлевавшиеся в портрете. Тем самым он стремился «изгонять налет меланхолии, зачастую проступающей в позе изображаемого на портрете». Этот налет меланхолии он сам усматривал в созданном им портрете Джиневры Бенчи и даже в «Даме с горностаем». Потому-то Леонардо и прилагал так много усилий, чтобы Лиза, позируя ему, не заскучала и не загрустила.