Уже первые Сасаниды - Арташир и его сын и наследник Шапур I (241 272) - предприняли ряд мер по укреплению верховной власти и централизации страны, создав основные институты сасанидского государства и церкви. Все царствование Арташира прошло в военных походах, направленных прежде всего на покорение «царств», из которых состояла Парфянская империя. Он подчинил себе собственно иранские области и потеснил римлян в Месопотамии, взяв города Нисибин и Карры. Шапур I также успешно воевал с римлянами в Сирии, Киликии и Каппадокии. В битве на Евфрате в 244 г. погиб Гордиан III, а его преемник Филипп Араб в том же году заключил мир с персами, по которому Шапур добился признания двойного подчинения Армении. Шапур взял Антиохию и Дура-Европос и в 260 г. в сражении близ Эдессы пленил императора Валериана. Несмотря на поражение, которое Шапур потерпел от союзника Рима, правителя Пальмиры Одената, выступившего против него в 262 г., баланс сил на границе Ирана и Римской империи не изменился, так как в 272 г. император Аврелиан уничтожил Пальмиру, опасаясь ее усиления. На востоке Шапур захватил западную часть Кушанской империи, которая занимала территорию совр. Афганистана, части Северо-Западной Индии и Средней Азии. Туда были назначены кушано-сасанидские наместники, которые до середины IV в. чеканили собственную монету.
Наместниками провинций, на которые империя была разделена при Ша-пуре I, часто назначались не чиновники, а сыновья шаханшаха, получавшие в таком случае титул шаха той или иной области. Главы семи знатных парфянских родов, оставаясь важными политическими фигурами, тем не менее, уже не могли, как при Аршакидах, вести борьбу за верховную власть, которая теперь происходила внутри правящего рода.
Города, пользовавшиеся самоуправлением в парфянскую эпоху, при Са-санидах перешли под контроль центральной власти. Ктесифон, оставшийся, как и прежде, столицей, получил иранское наименование Бех Ардашир. Ардашир и Шапур I развернули широкое строительство новых городов, которым присваивали царские имена (Ардашир-хуррэ, Бех Шапур, Нишапур и др.). Они ввели в практику переселение ремесленников из захваченных византийских городов в новые города Ирана.
Военно-политические итоги царствования Шапура I отражены в надписи, высеченной на башне Зороастра в Накш-и Рустаме на трех языках (среднеперсидском, парфянском и греческом). Шапур I принял титул «царь царей {шаханшах) Ирана и не-Ирана», который подчеркивал имперский характер его державы. Впоследствии противопоставление иранцев и неиранских народов стерлось и термином «Иран» стали обозначать все области, входившие в государство Сасанидов.