Сасаниды, несмотря на то, что свергнутые ими Аршакиды были так же, как и они сами, зороастрийцами, противопоставляли себя им как восстановители истинной веры, пришедшей в упадок еще в эпоху греческого завоевания и не получившей должной государственной поддержки при Аршакидах. На основе местных зороастрийских общин Сасаниды создали единую государственную религиозную систему и установили в храмах царские священные огни, в то время как династийные огни местных правителей подверглись уничтожению. Сасаниды также запретили известное еще со времен Ахеме-нидов почитание культовых изваяний при богослужении.
Наряду с зороастрийцами, в Иране проживало много приверженцев и других религий. В городах Месопотамии издавна обосновались иудейские общины. В восточных областях Ирана имелись последователи буддизма. Число христиан при первых Сасанидах заметно выросло по сравнению с парфянским периодом, главным образом за счет христиан, взятых в плен в ходе военных кампаний Шапура I. Религиозная пестрота населения Ирана способствовала зарождению и распространению нового религиозного учения - манихейства.
Основоположник манихейства Мани происходил из знатной иранской семьи. Отец его был членом родственной ессеям секты эльхаизитов в Вавилонии, благодаря чему Мани рано познакомился с иудейской, христианской и гностической традициями. Усвоив также отдельные элементы зороастризма, Мани стал проповедовать собственную синкретическую религию, основы которой он изложил в книге под названием «Шабураган». Мани считал себя последним в череде великих пророков, передававших людям божественную истину, - Заратуштры, Будды и Иисуса Христа.
Мани провел много лет при дворе Шапура I, который предоставил ему право публичной проповеди. Несмотря на то что Мани пользовался покровительством шаханшаха, ярым противником манихейства выступал зороастрийский первосвященник (эрбад) Кирдэр, с именем которого связано становление государственной церкви при первых Сасанидах. После смерти Шапура Кирдэр приобрел большое влияние на его сына и преемника Хормизда I (272-273), который даровал Кирдэру новый, более высокий, титул - «мобад Ормазда» (т.е. «верховный жрец» Ормазда - главного божества зороастрийцев). По наушению Кирдэра Мани был схвачен и казнен; это произошло в царствование Вахрама I (273-276) или в самом начале правления Вахрама II (276-293). Несмотря на преследования манихеев, впоследствии их идеи распространились вплоть до Китая, а в самом Иране в конце V в. оказали большое влияние на формирование маздакизма, в особенности его социальной программы.