При дворе Фридриха (его столицей являлся Палермо) вообще чувствовалось влияние Востока. Помимо того что он четырежды вступал в брак и имел любовниц, император располагал целым гаремом наложниц. Он покровительствовал наукам и искусствам, сам написал трактат о соколиной охоте, и, по отзывам современников, был чуть ли не атеистом, во всяком случае скептиком и рационалистом, проводившим опыты по измерению души и искавшим разумное объяснение всему необычному. Правда, многие слухи распространяли о Фридрихе его противники, в том числе нищенствующие монахи, которые в соответствии с эсхатологическими пророчествами называли его «последним императором» и даже Антихристом.
В Германии Фридрих вынужденно придерживался противоположной политики, наделяя все новыми привилегиями князей, от которых зависело избрание короля, и духовенство, в расчете на его поддержку в духовном и церковном противостоянии папским интердиктам. Городскую свободу император преследовал повсюду, отменяя коммунальные вольности, возвращая феодалам отнятые у них городскими республиками земли и насаждая в них свои порядки. Это привело к конфликту с североитальянскими коммунами, которые воссоздали Ломбардскую лигу. После Крестового похода папа внешне примирился с Фридрихом, тем более что тот неукоснительно поддерживал все его мероприятия по жестокой борьбе с еретиками.
Но в ходе разгоревшейся войны с Ломбардской лигой папа встал на сторону городов и в 1239 г. снова отлучил императора, наложив на его владения интердикт. В 1237 г. имперская армия одержала важную победу над ломбардским ополчением при Кортенуове, однако в дальнейшем император был вынужден осаждать то один, то другой из постоянно восстававших против него городов. В 1245 г. на I Лионском соборе Фридрих был объявлен лишенным власти, и в Германии князья избрали сначала одного, затем (после смерти первого) другого альтернативного короля. Император вступил с ними в борьбу, опираясь на помощь своих сыновей, носивших титул королей отдельных частей его обширных владений. Один из них, король Сардинии Энцо, попал в плен к болонцам и просидел у них в заточении более 20 лет; другой, Генрих, восстал против отца и потерпел поражение. Последние годы правления Фридриха отмечены неудачами в борьбе против нового папы Иннокентия IV и итальянских городов, в ходе которой он скончался. (Существует легенда, что астрологи предсказали ему смерть в городе с «цветочным» названием -итал. «фьоре» - поэтому он никогда не посещал Флоренцию. Умер же он от болезни в городке Кастель Фьорентино в 1250 г.)