Однако ханское решение не прекратило борьбы между племянником и дядей. Она возобновилась сразу после их возвращения на Русь в 1432 г. Юрий Дмитриевич в 1433 г. захватил великокняжеский престол, затем под давлением московской знати уступил его племяннику, но в 1434 г. вновь разбил Василия и вокняжился в Москве. Однако вскоре Юрий умер, и Василий Васильевич уже с полным правом занял великокняжеский стол. Однако против него выступил старший сын Юрия Василий. Одолеть его удалось только в 1436 г. Василий Юрьевич был выведен из политической борьбы, но оппозицию Василию II после этого возглавил другой двоюродный брат -Дмитрий Юрьевич Шемяка. Конфликты между ними сменялись периодами замирения, пока не наступил 1445 г. Тогда Василий II вынужден был вести военные действия против хана Улуг-Мухаммеда, к тому времени изгнанного соперниками из Орды и пытавшегося обосноваться в Нижнем Новгороде. Войска Василия II (к которым не присоединились полки Дмитрия Шемяки) потерпели поражение от сына Улуг-Мухаммеда под Суздалем, а сам великий князь попал в плен. Хан повел сначала переговоры с Шемякой о выдаче ему ярлыка на великое княжение, но в конце концов предпочел отпустить из плена Василия, обложив его огромным выкупом.
Обязательства великого князя татарам, ложившиеся тяжким бременем на население, стали поводом для заговора против него, возглавленного Дмитрием Шемякой. В феврале 1446 г. Василий II был схвачен и ослеплен. Шемяка отправил его вместе с семьей в ссылку в Углич, а затем в Вологду. Но вскоре многие московские служилые люди стали переходить на сторону бывшего великого князя. Он покинул место ссылки, найдя поддержку у тверского князя Бориса Александровича. В конце 1446 г. отряд сторонников Василия занял Москву. Дмитрий Шемяка вынужден был бежать за Волгу, в свой удельный центр Галич. Военные действия между соперниками продолжались еще несколько лет. В конце концов потерпевший поражение Шемяка бежал в Новгород Великий, где в 1453 г. был отравлен по приказу Василия II.
Междоусобная война ослабила внешнеполитические позиции Московского великого княжества. Были потеряны в пользу Литвы Козельск и на короткое время Ржев. Только в конце своего правления, когда власти Василия II уже ничего не угрожало, он сумел расширить московские владения, купив крупный массив рязанских земель на правом берегу Оки вплоть до верховьев Дона.
Правление Василия II пришлось на период, когда ордынские «замятни»-усобицы, в отличие от прежних времен, стали заканчиваться не временной консолидацией под властью того или иного сильного правителя, а складыванием на окраинных территориях Орды особых, практически независимых политических образований. В период его княжения возникли Казанское ханство (основанное Улуг-Мухаммедом), Крымское ханство, Ногайская Орда. «Центральная» часть, занимавшая пространство между Днепром и Волгой, в русских источниках начинает именоваться «Большей Ордой»; ее правитель формально считался сюзереном остальных ханов.