Между тем взоры Чингисхана обратились на запад. На свою беду, хорезмшах Мухаммед, владевший землями в бассейнах рек Амударьи и Сырдарьи, современного Восточного Ирана и части Ирака, прослышав о победах монголов в Китае, направил к нему посольство. Чингисхан принял послов милостиво, но назвал Мухаммеда «сыном», то есть, по понятиям восточной дипломатии, подчиненным ему правителем.
Посол Чингисхана, опасаясь за свою жизнь, в ответ на высказанное неудовольствие заверил хорезмшаха в том, что его войско значительно могущественнее монгольского. Таким образом, недальновидный Мухаммед, не давший себе труда проверить информацию, оказался в неведении о действительном положении дел. В отличие от него Чингисхан через среднеазиатских купцов имел четкое представление о военном положении противника.
Вскоре в тюркском городе Отрар по приказу Мухаммеда были убиты все купцы из большого монгольского каравана, заподозренные в шпионаже. Другая версия гласит, что убийство было совершено по приказу наместника, а хорезмшах лишь стремился задержать караван, подозреваемый в шпионаже.
Чингисхан получил повод для давно готовившегося им нападения. В 1219 г. со всеми своими сыновьями и войском в 150–200 тыс. человек он выступил в поход против хорезмшаха. Первым объектом агрессии стал Мавераннахр – древнейшие культурные области в бассейнах Амударьи и Сырдарьи.
Мухаммед был слабым и малодушным правителем. Готовясь к войне, которую сам спровоцировал, хорезмшах не удосужился достроить оборонительные стены вокруг Самарканда. Сам он обосновался в Балхе и не спешил выступить против монголов. Его сын Джелал-ад-дин просил отца дать ему войска, чтобы попытаться остановить неприятеля на границе, но получил отказ.
Результаты такой политики были чудовищны. Из жителей города Отрара, сопротивлявшегося более пяти месяцев, в живых остались только ремесленники, которых монголы превратили в рабов. Бухара была разрушена до основания. 30 тыс. проживавших в городе мужчин были умерщвлены, а женщины и дети уведены в плен. Та же участь постигла и богатейший город Средней Азии Самарканд. Здесь погибло 70 тыс. человек, а 30 тыс. искуснейших ремесленников уведено в плен.
Главный виновник трагедии страны, хорезмшах, бежал и укрылся на одном из островов Каспийского моря, где вскоре умер от пневмонии. Его наследник Джелал-ад-дин храбро и успешно сопротивлялся монголам на территории Восточного и Северного Ирана. Он был единственным полководцем, сумевшим одержать ряд крупных побед над войсками Чингисхана. Но ссоры его военачальников из-за добычи ослабили позиции последнего хорезмшаха. Монголы начали теснить его войска. Они заняли г. Бамиан, при осаде которого был убит любимый внук Чингисхана, Мутуген. В отместку предводитель монголов приказал уничтожить в городе все живое, даже скот и диких птиц. А в ноябре 1221 г. на берегах Инда войско Джелал-ад-дина потерпело окончательное поражение. Хорезмшах с небольшим числом верных людей переправился на коне через реку. Дальше сопротивляться монголам сил у него не было.