Карл потребовал отдать французам замок Святого Ангела, освободить Джемаля и выдать в качестве заложника Чезаре Борджиа. Тогда папа, не потерявший присутствия духа, заперся в замке Святого Ангела и велел нацелить пушки на французов. Оккупанты несколько раз наступали на замок, но каждый раз по приказу Александра на крепостные валы выносили раку с мощами Святых Петра и Павла и покрывало Святой Вероники. И каждый раз французы отступали, боясь прогневить святых.
И все же папе пришлось капитулировать, но условия сдачи сильно отличались от предыдущих. Король заручился поддержкой понтифика, получил в качестве сопровождающего Чезаре и за 500 тыс. дукатов забрал у папы принца Джемаля «во временное пользование». Принца обещали вернуть папе после того, как французская армия покинет Италию. Но Борджиа вскоре удалось бежать, а принц умер от непонятной болезни. Молва утверждала, что в этом случае не обошлось без яда. Позже папа попытался получить от Баязеда сумму, обещанную им за труп брата.
Смерть Джемаля положила начало легенде о знаменитом яде Борджиа, который, как полагают многие, был либо мышьяком, либо порошком из шпанских мушек, и в средних дозах вызывал внутренние повреждения и смерть. С помощью яда Борджиа расправлялись не только с политическими противниками. Папа имел обыкновение захватывать состояния умерших кардиналов. Многие из них ушли из жизни при подозрительных обстоятельствах. Недаром венецианский посол Джустиниани писал Совету Десяти: «У папы это уже вошло в привычку – откормить своих кардиналов, а потом отравить, чтобы унаследовать их состояние».
Карл все же дошел до Неаполя, однако вынужден был покинуть Италию. Против французов выступили итальянцы. Кроме того, Александр в марте 1495 г. создал Священную лигу, куда вошли Австрия, Испания, Венеция, Милан и Священная Римская империя.
И все же успехи на политическом поприще не могли заставить людей закрыть глаза на неправедный образ жизни главы католической церкви. Во Флоренции стал очень популярен монах Савонарола, который в своих гневных проповедях требовал церковной реформации и обличал князей церкви, а папу в первую очередь, в грехе, мздоимстве и разврате. Усилилась оппозиция и в Риме. Это, а также убийство 14 июня 1497 г. любимого сына Александра, Джованни (к этому убийству тоже приложил руку Чезаре), заставило папу призвать к прекращению папской роскоши и внебрачного сожительства духовных лиц. Но уже в 1498 г., после долгих неудачных переговоров с Савонаролой, Александр отлучил последнего от церкви. Путем интриг он добился, чтобы франсисканцы потребовали сжечь строптивого монаха на костре, а городской совет Флоренции обвинил Савонаролу в ереси. Дело кончилось казнью одного из самых ярких предтеч Реформации. Он был сожжен 23 мая 1498 г. Александр вышел победителем и из этой ситуации, серьезно угрожавшей его власти.