В 607 г. юный Навуходоносор уже командовал вавилонской армией, доверенной отцом, оставившим себе лишь управление государством. В 605 г. он начал войну против египетского фараона Нехо, захватившего Сирию, Палестину и Финикию. Прежде всего Навуходоносор решил захватить оплот египтян в Сирии, город Кархемыш. Стремительно форсировав Евфрат, он уничтожил египетский лагерь под городскими стенами и ворвался в город. Кархемыш был сожжен, а остатки египетской армии, бежавшей к Хамату, перебиты. Сокрушительное поражение парализовало волю правителей Сирии, и они безропотно признали власть Вавилона. Старый больной Набопаласар мог умереть спокойно: он оставлял достойного преемника. В том же году, после смерти отца, Навуходоносор был провозглашен царем Вавилона. Правил он 43 года. Это было время политического, экономического и культурного возрождения Вавилона.
Навуходоносор вел постоянные войны с Сирией, Палестиной, Египтом и Финикией. В 604 г. финикийский город Аскалон восстал против Вавилона, за что был разграблен и разрушен. В 603 г. Вавилону покорился иудейский царь Иоаким. А через два года Навуходоносор попробовал завоевать Египет, но попытка не удалась, и он отступил. Поход в Северную Аравию в 588 г. был удачным. В результате Навуходоносору удалось захватить контроль над караванными путями. В это время при поддержке Египта отпала недовольная Иудея. Вавилонский тиран опустошил ее и осадил Иерусалим. Царь Иоаким открыл ворота, не решившись оказать сопротивление. Однако Навуходоносор не оценил такой покорности и приказал казнить его. Библейское предание говорит, что бог покарал Иоакима за то, что он пытался скрыть пророчество Иеремии о необходимости иудеям покориться Навуходоносору.
На некоторое время в стране воцарился мир. Но уже в 590 г. Египет захватил финикийские города Тир, Сидон и Газу, а также спровоцировал Иудею на новый мятеж против Вавилона. Навуходоносор сумел оттеснить войска фараона Априя к прежним границам и вновь осадил Иерусалим. Осада длилась почти два года. Вавилоняне возвели осадные валы и башни вровень с городскими укреплениями, подвели тараны, но только летом 586 г. им удалось сломить героическое сопротивление иудеев, пробить брешь в стене и ворваться в город. Эти события ярко описаны в Библии:
«Вавилонские войска разрушили стены города Иерусалима и сожгли дома жителей и царский дворец. Иудейский царь Седекия пытался убежать через сад, но войско Халдейское погналось и настигло его. И заколол царь Вавилонский сыновей Седекии перед его глазами, и всех вельмож Иудейских заколол. А Седекии выколол глаза и заковал его в оковы, чтобы отвести его в Вавилон» (Иеремия 39:1-12). Иерусалим был разрушен до основания, Иудейское царство ликвидировано. Иудея стала провинцией Вавилонской державы. Тысячи жителей Иерусалима были уведены в так называемый «вавилонский плен иудеев».