Несмотря на то, что и это поход показал все огромные минусы русской военной организации, в октябре-декабре 1545 г. в Казани началось возмущение против хана Сафа-Гирея и крымских феодалов. «Начаша рознь быти в Казани». Хан Сафа-Гирей почувствовал недовольство казанских мурз и «учал (начал) их убивати; и они поехали многие ис Казани к великому князю, а иные по иным землям».
17 января 1546 казанцы прогоняют Сафа-Гирея и его крымскую камарилью. «Воста в Казани в вельможах и во всем народе, и во всем люду казанском смятение великое; воздвигоша бо крамолу, все соединившися болшие с меншими, на царя своего Сапкирея и свергоша его с царства, и выгнаша ис Казани со царицами его».
В июне 1546 в Казани садится на трон московский ставленник Шиг-Алей, но вскоре Сафа-Гирей, отдохнувший у ногаев, возвращается. Шиг-Алей бежит, а татарские князья, поддержавшие его, уничтожены крымской партией.
В декабре 1547 русские войска направились из Нижнего Новгорода к Казани, но на Волге лед оказался тонок, потонуло много пушек и пищалей. Кн. Д. Бельский, Микулинский и Шиг-Алей дошли до Казани. На Арском поле Сафа-Гирей был разбит и вдавлен в город передовым полком кн. Микулинского. Однако через 7 дней русские, потеряв в бою воеводу Г. Шереметева, отправились домой.
Постоянные организационные проблемы, порожденные в первую очередь феодальным мышлением военачальников, плюс наличие второго «крымского фронта», раз за разом делают казанские походы неуспешными, и это дорого обходится пограничным русским областям.
В сентябре 1548 г. казанцы под началом Арака-Богатыря нападают на галицкие земли, но костромской наместник Яковлев разбивает их. Арак-Богатырь погибает в бою. В марте следующего года казанцы ходят в Муромские земли. В том же месяце умирает старый ненавистник России казанский хан Сафа-Гирей.
Казанское ханство оказалось в особо уязвимом положении и Иван IV, обладавший ясным стратегическим мышлением, сделал всё необходимое для того, чтобы окончательно решить «восточный вопрос».
Решительные действия против Казани до определенной степени были подстрахованы укреплением крымского рубежа. К началу 1550-х гг. оборона от крымцев была уже достаточно глубокой и надежной. Все города «от поля», то есть находящиеся южнее Оки, были снабжены крепостями.
Передняя линия обороны проходила по крепостям Пронск-Михайлов-Зарайск-Тула-Одоев-Белев-Козельск-Карачев-Мценск.
В тульской земле, помимо самого тульского кремля, стояли крепости Городенск-Венев, Епифань, Скопин, Печерники, Дедилов, Лонков.
Русские полки теперь располагались и в Северской земле, в Путивле, Новгород-Северском.