Брак Кеннеди фактически развалился ещё до того, как он вошёл в Белый дом. Это стало очевидным, когда Жаклин в 1956 году родила мёртвого ребёнка. В это время Кеннеди был в круизе по Средиземному морю с Джорджем Смазерсом и несколькими молодыми девушками. Вместо того чтобы возвратиться и поддержать убитую горем жену, Кеннеди предпочёл остаться в Средиземноморье. Он вернулся домой только через три дня после того, как Смазерс убедил его, что дальнейшее промедление грозит крушением его политической карьеры. Его бессердечность ещё более разрушала их семью после того, как Жаклин узнала, чем он занимался.
После госпиталя она переехала в поместье своего отчима, и развод стал почти неизбежным. Положение ухудшилось, когда Жаклин узнала, что её пятнадцатилетняя сестра беременна и называет отцом ребёнка Кеннеди.
В дело вступил Джо Кеннеди: он заключил с Жаклин соглашение, по которому она в обмен на финансовую помощь обещала не уходить от мужа. Так как Жаклин была не очень богата, она согласилась на предложенные условия, но с этого момента между супругами началась тайная война. Она постоянно не давала ему покоя по поводу хорошеньких девушек. Гордо появлялась в обществе со знакомыми мужчинами, пыталась вызвать ревность мужа. Однажды в Белом доме она напилась шампанского и танцевала со всеми мужчинами подряд. Это вызвало сильную реакцию Кеннеди, так как он ревновал Жаклин даже к её приятелям. Но он не прекратил своих приключений, и Жаклин постепенно смирилась.
«Я не думаю, что есть мужчины, верные своим жёнам, — говорила она. — Мужчины — это такая смесь добра и зла».
Кеннеди положил глаз на Мэрилин Монро ещё в начале пятидесятых, когда она впервые появилась на экране. В 1954 году, когда его комиссовали после операции на позвоночнике, Кеннеди повесил на стену комнаты её фотографию. На фото она стояла в шортах, расставив ноги. Он повесил фотографию вверх ногами.
Их роман начался в конце пятидесятых. Они были любовниками во время избирательной кампании 1960 года. Питер Лоуфорд вспоминает, что приблизительно в это время он фотографировал их в ванной.
Они появились вместе на нудистской плавательной вечеринке в доме у Лоуфорда в ту ночь, когда Кеннеди должен был объявить о своём согласии баллотироваться на выборах президента. Когда в ту ночь во время обеда в ресторане он положил руку под её платье, Кеннеди был приятно удивлён, обнаружив, что она не носит нижнего белья. В другом случае, надев чёрный парик и очки, Мэрилин тайком пробиралась в номер Кеннеди в отеле «Карлайл» в Нью-Йорке и на борт президентского авиалайнера. Они занимались любовью на пляже в Санта-Монике, проводили ночь в «Беверли-Хилтон», встречались в поместье Бинга Кросби в Палм-Спрингс. Она даже звонила своему массажисту, когда у них возник спор на тему анатомии, и передала трубку Кеннеди, чтобы он лично выслушал мнение «авторитетного специалиста».