Битва при Иссе еще больше, чем сражение при Гранике, принесла Александру почет, славу и выгоду. Отрезанный от своих тылов, он сумел извлечь пользу из опасной ситуации, воспользовавшись узостью поля боя, которая не позволила противнику развернуть свои численно превосходящие войска. Поведя сам решающую атаку, он бросился на самого Дария, который в страхе бросился назад. Драматическое столкновение македонского царя, стремительно несущегося верхом на коне, и персидского царя, в смятении поворачивающего свою колесницу вспять, было очень впечатляющим и вдохновляло творчество художников: знаменитая мозаика, обнаруженная на вилле в Помпее, в точности воспроизводит живописный оригинал, выполненный хоть и несколько десятилетий спустя после этого события, но по рассказам очевидцев. Немногие художественные произведения столь историчны. Завладев казной, оставленной в лагере персов, Александр смог финансировать дальнейшие военные действия, не добиваясь на то согласия греческих полисов. Так в один из октябрьских дней 333 года до н. э. вся западная часть Ахеменидской империи оказалась македонскими владениями.
Дарий, отступивший за Евфрат, безуспешно бросил войско в центральную часть Малой Азии: Антигон надежно защищал от нападений новую границу, проходящую по реке Галис. Тем временем Александр покорил Сирию и Финикию, где только один город Тир, рассчитывая на свою неприступность, сопротивлялся завоеванию: потребовалось восемь месяцев жестокой осады, чтобы взять крепость, понеся тяжелые потери. Население было вырезано или продано в рабство. Оставшись без своего последнего опорного пункта, флот Дария, с которым пытался соединиться персидский военачальник Фарнабаз, чтобы развернуть военные действия в Эгейском море, был рассеян или сдался победителю. Кипр и Родос, занимавшие поначалу выжидательную позицию, примкнули к более сильному противнику. Все восточное Средиземноморье с прибрежными территориями, за исключением Египта, отныне подчинялось Александру.
Дарий мог оценить масштабы своего поражения. Он не только потерял свои средиземноморские владения в Азии, но и те земли, на которые Александр даже не ступил, отделились от Ахеменидской империи: это касалось провинций северной Анатолии, таких как Битиния и Пафлагония, в то же время Каппадокия и Армения были неблагонадежны. Великий царь, пытаясь сохранить будущее империи, решил пожертвовать ее частью. Он отправил Александру письмо, которое застало его при осаде Тира и в котором ему, помимо предлагаемого огромного выкупа за освобождение царственных пленников, передавались все завоеванные земли и их зависимые территории, то есть вся Малая Азия до реки Галис, а также Сирия и Палестина до Евфрата. В знак своей искренности Дарий предлагал одну из своих дочерей в жены македонскому завоевателю.