Еще при жизни Менгли-Гирея загоны крымских царевичей принялись тревожить рязанские, черниговские, тульские края. А после его смерти ханом стал Мехмет-Гирей. И повел он себя нагло и высокомерно. Объявил, что крымцы унаследовали власть ордынских ханов и вправе распоряжаться на Руси. Потребовал от Василия III платить дань, отдать Сигизмунду не только Смоленск, но и Брянск, Стародуб, Новгород-Северский, Путивль. Татарская конница приохотилась каждое лето налетать на южные русские области. К крымцам присоединялась литовская шляхта. Вместе с ними действовал и Евстафий Дашкович, собирая отряды казаков, которых он соблазнял возможностью пограбить, обещал зачислить на королевскую службу.
Обычно эти набеги удавалось отразить. Пограничные города были крепкими, татары их взять не могли. Русские воеводы умело действовали и в полевых операциях, перехватывали и рассеивали вражеские скопища, отбивали пленных. И нередко союз с Крымом вылезал боком самому Сигизмунду. Если на Руси захватывали мало «ясыря», татары ничтоже сумняшеся поворачивали на его владения. Ведь деньги-то король уже заплатил, так какая разница, где набрать рабов? Но и Василию III приходилось отвлекать войска для прикрытия южных рубежей, а это не позволяло добиться решительного успеха в сражениях на западе. С Османской империей русские состояли в дружбе и неоднократно жаловались на крымцев в Стамбул. Селим I и сменивший его на престоле Сулейман I слали в Бахчисарай повеления прекратить набеги, но даже это не помогало. Мехмет-Гирей сваливал нападения на «своевольство» царевичей и мурз. А однажды ответил султану с предельной откровенностью: «Если я не стану ходить на валашские, литовские и московские земли, то чем же я и мой народ будем жить?»
А в затянувшуюся войну начали вмешиваться другие державы. Литовцам взялись помогать поляки, чешские и венгерские родственники Сигизмунда. В свою очередь и Россия искала союзников. Одним из них стала Дания. Ее король Христиан II в данный момент тоже нуждался в помощи — от его державы очередной раз отделилась Швеция. После переговоров был заключен союз против поляков и шведов, но вскоре Христиана свергли подданные, и о договоре было забыто. Другим союзником Руси выступил Тевтонский орден. Он решил сбросить зависимость от Польши, и магистр Альбрехт Бранденбургский обратился к великому князю. Но выяснилось, что орден слишком слаб, сами рыцари были уже не способны воевать и просили денег, чтобы набрать наемников. Тем не менее, Василий III послал им некоторую сумму, и Сигизмунд получил второй фронт.