С 19 февраля 1965 г. В-57В стали принимать активное участие в боевых действиях. Первый бомбовый удар был нанесен по позициям партизан примерно в 30 милях от Сайгона. Сначала передовой авианаводчик на легком самолете 0-1 Bird Dog отметил цель дымовыми шашками, затем на нее зашли бомбардировщики 13-й эскадрильи. Следом в работу вступили экипажи 8-й эскадрильи. Всего в тот день было совершено 18 вылетов.
Это было время, когда американское руководство, «отбросив ложную скромность», развернуло во Вьетнаме полномасштабные боевые действия с участием наземных войск. Для их поддержки усиливалась и воздушная группировка. В частности, количество В-57В было доведено до 28 машин, а их экипажей – до 30.
Со 2 марта В-57В стали привлекать к ударам по северовьетнамской территории в ходе операции Rolling Thunder. Стандартная бомбовая нагрузка при выполнении миссий включала девять 500- фунтовых (225 кг) бомб в бомбоотсеке и 4 бомбы калибром 750 фунтов (341 кг) на подкрыльевых узлах. Уже в ходе рейда 2 марта двадцать В-57В сбросили на цель, находившуюся в 720 км от аэродрома базирования, 96 т бомб. При этом некоторые самолеты получили повреждения от зенитного огня.
11 марта В-57В понесли первую боевую потерю: во время атаки погиб экипаж в составе Билла Маттиса и Дика Смита (Bill Mattis, Dick Smith). He прошел и месяц, как 7 апреля такая же скорбная участь постигла Джима Левиса (Jim Lewis) и его штурмана Арта Бейкера (Art Baker).
С апреля обе эскадрильи стали привлекать к ночным рейдам по так называемой «тропе Хо Ши Мина» – разветвленной сети наземных и морских коммуникаций общей протяженностью более 20 тыс. км, пролегавшей также на территориях сопредельных Лаоса и Камбоджи. Операция носила наименование Steel Tiger. Бомбардировщики работали в группах с транспортными С-123 и С-130, осуществлявшими подсветку районов бомбометания осветительными бомбами, а также с самолетами электронной разведки EF-10B Skyknight, которые засекали работу радаров ПВО.
16 мая на аэродроме Бьен Ва произошла трагедия. ПоописаниюР. Микеша, в то воскресное утро В-57В предстояло выполнить очередной боевой рейд. Три самолета уже вырулили на старт, а четвертый с экипажем капитана Чарли Фокса (Charlie Fox) и его штурмана Верна Хэйиса (Vern Hayes ) запускал двигатели. Вдруг бомбардировщик превратился в огромный огненный шар, и сокрушительный взрыв разметал его фрагменты на соседние самолеты. Затем последовала цепь взрывов – сдетонировали боекомплекты стоявших рядом машин. По свидетельству очевидцев, осколки боеприпасов и части самолетов разлетелись в радиусе около мили, а один двигатель взорвавшейся машины нашли в полумиле от стоянки. В общей сложности были уничтожены 10 В-57В, 11 южновьетнамских А-1 Skyraider и один F-8 Crusader авиации ВМС США, по роковому стечению обстоятельств приземлившийся на аэродроме незадолго до взрыва. Погибли 28 человек и еще 105 были ранены. О причинах взрыва до сих пор умалчивается.